2024年2月，国家药监局药品审评中心发布《低分子量肝素类仿制药药学研究与评价技术指导原则（试行）》，该指导原则适用于采用猪小肠黏膜制备的低分子量肝素 （low-molecular-weight heparin，LMWH）的原料药及其注射剂仿制药。

肝素类药品是临床常用的抗凝血药及溶栓药，肝素 (heparin) 及低分子量肝素 (LMWH) 等均被纳入《国家基本药物目录》 《世界卫生组织基本药品标准清单》，随着人口老龄化、心脑血管疾病等发病率不断上升，肝素类药品的市场规模和临床价值正在持续上升【1】。与传统的化学结构明确的小分子药物不同，肝素类药品作为多组分生化药，原材料来自动物组织，成分复杂，本身具有化学成分异质性及相对分子质量多分散性的特点，很难完全表征其复杂的结构特性。所以，采用多种技术手段对肝素类药物分子量这一关键质量属性进行深入研究是非常必要的。

现行版《中国药典》已收载肝素类化药品种4个，今年国家药典委陆续发布了那曲肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠以及他们的注射液国家药品标准草案7个，其中包括重要的分子量与分子量分布的检查项。四部通用技术要求中，0514 分子排阻色谱法是测定相对分子量大小及分布的主要分析手段。岛津对相关品种的分析推荐凝胶渗透色谱（GPC）分析系统，除了选择符合药典或标准系统适用性要求的凝胶色谱柱外，选用高性能、高稳定性的示差折光检测器是非常关键的。

我们对比测试过池温控器安装前后室温变化对于分析稳定性影响情况，如图1所示。由于示差折光检测器对室温波动极为敏感，新型RID-20A检测器安装了双重温度控制器件，可通过消除室温变化产生的影响来确保出色的基线稳定性。此外，该检测器还新增参比池自动清洗功能和验证支持功能，可大大提高GPC分析的效率。

科技发展永无止境，以普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖结构为基础改良的全人工合成的磺达肝癸钠这类新型抗血栓药物的诞生，为患者提供更多安全选择。

但是这类高选择性Xa因子抑制剂，它的结构中含有五个糖单元，每个糖单元上都结合了磺酸钠基团，具有很强的极性，在常规反相C18柱保留不佳。即便采用离子色谱分析，由于需要淋洗液浓度较高，导致电导检测困难。不能采用常规色谱分离分析手段，磺达肝癸钠的分子量分析又该如何进行呢？

岛津小身材好身手的台式MALDI-TOF就非常适合这类化合物的分析，可以在无色谱分离的情况下直接对样品的分子量及其分布进行分析。

磺达肝癸钠质谱图见上图5。由图可见，样品检测到9个分子量依次相差102 Da的离子，依次为 m/z 1705.0、m/z 1603.0、m/z1500.9、m/z1398.9、…m/z888.7，分别对应磺达肝钠有 0-8个SO3Na基团被H离子取代后并丢失一个Na离子的化合物形式。

另外，样品还检测到m/z1727.0的离子峰，对应磺达肝癸钠的[M-H]形式，质谱信号强度显著低于 [M-Na]-及其他 SO3Na 基团被H离子取代后并丢失一个Na离子的化合物形式，这可能是由于磺达肝癸钠富含钠离子，相比丢失氢离子，磺达肝癸钠在质谱上更容易丢失钠离子而形成减钠峰。除此之外，样品还检测到SO3Na基团及1个Na离子全部被H离子取代后的减钠峰，如m/z866.5对应磺达肝癸钠的[M-8X-2Na+H]-化合物形式（X代表一个SO3Na基团被一个H离子取代）。

我们建立了MALDI-8030在负离子模式下分析磺达肝癸钠分子量的方法，操作简单，分析快速，为色谱分析困难或色谱串联质谱检测困难的样品分析提供理想的参考检测手段，具有较高的实用价值。

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岛津一直致力于将分析技术不断应用于药物分析领域，为制药行业客户提供高效优质的解决方案，全力助力产业降本增效！

文献引用：【1】胡小娟. 肝素类药品生产现场核查常见问题分析与探讨，中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2023， 54(4)：617-621

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