寡核苷酸药物（又称小核酸药物）是由人工化学合成的核苷酸单链或双链组成的一类药物，通过碱基互补配对作用于mRNA，干扰基因的解旋、复制、转录、mRNA 的剪接加工乃至输出和翻译等各个环节，使编码异常的基因丧失功能，进而阻止“错误”蛋白质的表达，发挥基因水平上调控疾病基因转录翻译过程的独特机制（核酸适体通过其三维结构识别靶标蛋白进而调节蛋白质功能），从而达到治疗疾病的目的。[1]

治疗性寡核苷酸作用于病理性基因表达的不同阶段[1]

截至2024年2月，全球共上市 19 款小核酸药物，ASO 11 款、siRNA 6 款，Aptamer 2 款，大部分是近五年上市，21年至23年上市 7 款，在已获批药品中，罕见病是主要的适应症类别。

全球已上市小核酸药物信息

信息来源：FDA, EMA, PMDA

从获批上市情况看小核酸药研究迎来了新的发展热潮，然而小核酸药的发展并不是一帆风顺的，此前由于寡核苷酸在血液中不稳定、半衰期短、主动靶向差、细胞内吞和逃逸内涵体能力差等天然缺陷使得小核酸药经历了两次泡沫破灭的低谷。化学修饰和递送技术的出现成为了对于小核酸药而言的划时代技术，解决了寡核苷酸的一系列缺陷，小核酸药终于迎来了蓬勃发展。

小核酸药主要通过固相合成法合成，分为四步：脱保护、活化和偶联、氧化和加帽。在合成过程中会存在多种不同的杂质，常见杂质包括缺失或增加序列的寡核苷酸、未完全去保护基团的产物、缺失嘌呤碱基的寡核苷酸以及其他降解产物，其中很多杂质与全长产物性质相似，给小核酸药的质量分析和控制带来了挑战，因此合适的分析方法至关重要。单/双链小核酸原料药建议检测项目及推荐分析方法如下图所示

（译自Drug Information Journal, 46(5), 611-626; DOI: 10.1177/0092861512445311）。

单链小核酸原料药建议检测项目及推荐分析方法

双链小核酸原料药建议检测项目及推荐分析方法

岛津始终关注药物开发全过程，为小核酸药的质量控制提供全面解决方案。下文中将简要列举小核酸药关键质量控制项目的分析方法。

小核酸药关键质量控制项目

分子量与序列

分子量测定是贯穿药物研发—生产全过程的研究内容，可用于验证和监测在不同的阶段中是否成功合成目标小核酸药。序列的准确性与小核酸药的有效性和安全性紧密相关。

岛津质谱LCMS-SQ、LCMS-QTOF、MALDI-TOF助力大家从容应对。

杂质及纯度

小核酸药在化学合成过程中，很容易产生n-1的杂质，该杂质通常比目标序列少一个碱基，因此它的化学性质与目标化合物是非常相似的，这就容易造成分离困难，特别是对于较长序列的药物，据文献报道，序列越长，杂质越难被分离。且小核酸药大部分为磷酸骨架，负电性强，易发生非特异性吸附从而进一步导致分析困难。岛津生物惰性液相Nexera Inert LC可以针对性解决此问题。

小核酸药分析液相色谱柱推荐

原辅料及Tm值

递送系统是小核酸药物研究的重点项目之一，递送系统关系到药物的安全性和有效性，对于不同疾病不同药物类型可能千变万化，岛津色谱和质谱助力小核酸药原辅料分析。

除关键质量属性外，岛津丰富的分析仪器、耗材及应用方案期待为您提供更多帮助。

岛津小核酸药物及原辅料分析解决方案

参考文献：

[1] Takakura K, Kawamura A, Torisu Y, Koido S, Yahagi N, Saruta M. The Clinical Potential of Oligonucleotide Therapeutics against Pancreatic Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Jul 6;20(13):3331. doi: 10.3390/ijms20133331.

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