本论文发表在药理学专业期刊Acta Pharmacologica Sinica （2018）39：1373-1385，介绍了中国药科大学天然药物国家重点实验室药物代谢与药代动力学重点实验室团队在奥曲肽口服制剂抗胃粘膜损伤的研究中获得的药代动力学和药效学证据。

在生长抑素类似物中，奥曲肽（octreotide，OCT）是临床上常用的静脉或皮下注射药物，用于治疗生长激素、胃泌素或胰岛素分泌增加引起的各种疾病。为了评价OCT口服制剂开发的可行性，我们在几种动物模型上对OCT进行了系统的药动学和药效学分析。大鼠体内药代动力学研究表明，OCT灌胃给药的生物利用度极低（<0.5%），但由于生长抑素受体2（SSTR2）在大鼠胃内的高表达，OCT可特异性分布于胃粘膜。

药效学研究表明，OCT灌胃对WIRS诱导的小鼠胃溃疡胃粘膜损伤（GMI）具有剂量依赖性的保护作用，与静脉注射OCT的效果相当，而SSTR2的拮抗剂——CYN-154806可显著减弱这种作用。在幽门结扎诱导的溃疡小鼠中，我们进一步证明OCT通过下调胃泌素水平显著减少胃酸分泌，这是OCT针对GMI的保护作用。总的来说，我们已经为开发口服OCT制剂的可行性提供了药代动力学和药效学证据。重要的是，SSTR2对OCT药代动力学和药效学的影响表明，口服OCT制剂可能适用于其他临床适应症，比如由于SSTR2在细胞上的过度表达所引起的神经内分泌肿瘤和垂体腺瘤。

使用仪器：岛津LCMS-8050

图1.OCT在大鼠血浆和组织中的浓度

（A）    LC-MS/MS测得的大鼠OCT的平均血浆浓度-时间曲线；（B）口服剂量为30 mg/kg的OCT后大鼠各组织中的OCT浓度

使用仪器：岛津iMScope

图2. OCT在小鼠胃内的空间分布及消除

静脉注射OCT 0.1mg/kg ,给药后10min（a1，b1）、20min（a2，b2）、40min（a3，b3）、60min（a4，b4）和120min（a5，b5）OCT的空间分布（a1～a5：小鼠胃放大图；b1～b5：奥曲肽MS成像分析）

综上所述，灌胃给药后的组织特异性分布和良好的抗GMI保护作用使OCT的口服制剂成为可能，SSTR2在胃肠道的高表达有助于OCT的组织特异性分布和达到治疗效果。鉴于SSTR2介导的OCT的组织特异性分布特点和SSTR2在多种肿瘤细胞上的过度表达，口服OCT也可用于其他临床适应症，包括胃肠胰神经内分泌肿瘤和垂体腺瘤。本研究不仅为奥曲肽的进一步开发和临床应用提供了支持，而且为其他多肽类药物口服制剂的开发提供了新的途径。

文献题目

《Pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence for developing an oral formulation of octreotide against gastric mucosal injury》

使用仪器

岛津LCMS-8050、iMScope

作者

Xi-nuo LI, Tai RA0, Yang-fan XU, Kang-rui HU, Zhang-pei ZHU, Hao-feng LI, Dian KANG, Yu-hao SHAO, Bo-yu SHEN,Xiao-xi YIN, Lin XIE, Guang-ji WANG, Yan LIANG

Key Lab of Drug Metabolism & Pharmacokinetics, State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University,Nanjing 210009, China