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　　1986年，日本细胞生物化学者Kazumitsu Ueda发现，一种名为ABCB1的蛋白可以将多种化疗药物从一些癌细胞中转运出去，使得它们对治疗产生抵抗性。在过去的35年里，它是如何做到这一点的一直是个谜。如今，Ueda及其团队在FEBS Letters期刊上发表了一篇标题为“ABCB1/MDR1/P‐gp employs an ATP‐dependent twist‐and‐squeeze mechanism to export hydrophobic drugs”的综述文章，总结了他们多年来对这种和其他ATP结合盒（ABC）转运蛋白的研究后的心得。Ueda如今在日本京都大学综合细胞材料科学研究所从事研究工作。

图片来自FEBS Letters, 2020, doi:10.1002/1873-3468.14018。

　　ABC转运蛋白在不同物种间非常相似，具有各种运输作用：将营养物输入细胞，将有毒化合物输出细胞外，以及调节细胞膜内的脂质浓度。

　　ABCB1就是这些蛋白中的一种，在大脑、睾丸和胎盘等重要器官中，它负责将有毒化合物转运到细胞外。但有时，它也能从癌细胞中转运出化疗药物，使它们对治疗产生抵抗力。这种蛋白横跨在细胞膜上，一端伸入细胞内，另一端伸向周围空间。尽管科学家们多年来已经知道它的作用和结构，但它究竟是如何发挥作用的一直不清楚。

　　Ueda和他的团队在ABCB1蛋白转运出一种化合物之前和之后让它形成晶体。他们随后进行了X射线测试，以确定这两种结构之间的差异。他们还利用与荧光蛋白融合在一起的ABCB1进行分析，以监测转运过程中的构象变化。

　　他们发现，注定要输出到细胞外的化合物通过位于细胞膜内的ABCB1那一部分的一个门进入这种蛋白的空腔。这种化合物停留在空腔的顶部，在那里它附着在上去，触发这种蛋白发生结构变化。这种变化需要能量，而能量来源于三磷酸腺苷（ATP）分子。当镁离子与ATP结合时，ABCB1位于细胞内的部分会紧紧地自我包装，并发生倾斜，使它的空腔收缩，然后关闭。这就打开了这种蛋白的输出口。ATP还参与让ABCB1从底部到顶部逐渐变硬，导致扭曲和挤压运动，将这种化合物排出到细胞外空间。

　　Ueda说，“这种机制与其他转运蛋白的机制不同。我们期待我们的研究工作能够促进对其他ABC蛋白的研究，例如那些参与胆固醇稳态的ABC蛋白。”（生物谷 Bioon.com）

　　参考资料：

　　1.Atsushi Kodan et al. ABCB1/MDR1/P‐gp employs an ATP‐dependent twist‐and‐squeeze mechanism to export hydrophobic drugs. FEBS Letters, 2020, doi:10.1002/1873-3468.14018.

　　2.Protein twist and squeeze confers cancer drug resistance

　　https://medicalxpress.com/news/2020-12-protein-confers-cancer-drug-resistance.html