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美国FDA继2019年9月13日发出警示在雷尼替丁样品中检出NDMA后，于2020年4月1日发布公告要求制药商立即从市场上撤回所有处方和非处方（OTC）雷尼替丁产品。这是正在进行对雷尼替丁（商品名 Zantac，善胃得）中N-亚硝基二甲胺（NDMA）污染物管控的最新举措。FDA已经确定，某些雷尼替丁产品中的杂质会随着时间的推移以及在高于室温条件下存储而增加，并可能导致消费者暴露于不可接受的杂质水平中。

NDMA是个什么鬼？

NDMA全名N-二甲基亚硝胺又称二甲基亚硝基胺，分子式C2H6N2O，分子量74.08，黄色液体，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，属于亚硝胺类化合物。NDMA的合成通常由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应生成。

根据ICH M7通则对基因毒性杂质的分类原则，NDMA应属于第一类已知诱变性和致癌性的物质。在世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中NDMA被列为2A类致癌物。

NDMA大事记

1

2018年7月5日

欧盟医药管理局（EMA）公告宣布，中国某药企原料药缬沙坦含有杂质NDMA。

2

2018年7月13日

FDA发布通告，提醒医生和患者关于几种含有缬沙坦活性成分的高血压和心力衰竭治疗药的自愿召回。召回原因是缬沙坦原料药中含有基因毒性杂质NDMA。

3

2018年9月28日

FDA对中国某药企部分产品发布进口禁令，意大利官方要求欧盟国家停止进口该公司缬沙坦原料药及中间体。欧盟官方也在其官方网站发布类似公告。

4

2019年9月13日

FDA警示在雷尼替丁样品中检出亚硝基二甲胺（NDMA）。

5

2019年12月5日

美国FDA宣布开始检测一线降糖药二甲双胍的样品是否含有超过限度的致癌物NDMA，如果发现二甲双胍药品中存在高含量的NDMA，将酌情建议召回。

NDMA从哪来？

遗传毒性杂质主要来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物。此外，药物在合成、储存或者制剂生产过程中也可能会降解产生遗传毒性杂质。药物中NDMA的可能来源包含以下方面：

1. 硝酸环境下与体系中的二甲胺发生反应得到

2. 药物本身发生降解产生二甲胺，然后继续与硝酸盐反应得到

3. 生产工艺过程中使用了二甲胺前体试剂，由其发生降解得到

4. 药物含有二甲胺或者类似结构，通过氯胺化或者氧化等途径降解产生NDMA，如雷尼替丁、二甲双胍等

5. 药物合成过程中使用了叠氮试剂或亚硝酸盐，在有二甲胺供体的情况下反应生成NDMA，如四氮唑类药物缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦等

6. 其他途径引入，如制药用水、辅料等

NDMA限度值？

根据WHO的数据，NDMA的可接受限度AI值为0.005~0.016 μg/kg，换算后为0.375~1.2 μg/天。根据不同药物的用药特点，对NDMA的限度做了不同要求。2018年12月FDA发布了血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）药物中NDMA的可接受摄入量为96 ng/天。NMPA对缬沙坦的生产要求中规定了NDMA的限度不得过千万分之三（相当于EMA的暂定参考限定值0.3 ppm）。此外，在FDA的公告信中也提到二甲双胍中NDMA的可接受日摄入水平为96 ng/天，根据该值及最大日剂量则可计算出二甲双胍药品中NDMA的限度控制水平。如盐酸二甲双胍片最大日剂量为2 g，则该产品中NDMA的可接受摄入水平是0.048 ppm。

对于雷尼替丁，FDA在公告信中提到，建议制药公司如检测发现NDMA超出可接受日摄入水平（雷尼替丁96 ng/天或0.32 ppm）则因召回其产品。此次全面撤回是发现杂质NDMA会随着时间的推移以及在高于室温条件下存储而增加，从而导致严重的用药安全问题。

NDMA如何测？

药品中遗传毒性杂质NDMA的含量极微，控制限度比较低，对检测方法灵敏度提出了很高的要求。目前中国NMPA、美国FDA、欧洲药典委员会EDQM及加拿大卫生部等机构公布的NDMA检测方法主要有GCMS、GC-MS/MS、LC、LC-HRMS、LC-MS/MS法等。随着美国雷尼替丁的退市，今后雷尼替丁中的NDMA测定需求尚未可知，但其他药品如沙坦类药物、替丁类药物、二甲双胍等这些药物中的基因毒性杂质地测定仍将继续。

LCMS-8050同时测定沙坦类

药物中NDMA、NDEA和NMBA

5.0 ng/mL标准样品MRM色谱图

岛津版完整解决方案

在经历全球范围内对基因毒性杂质致癌的恐慌之后，药品监管机构越来越警惕其他药物可能受到污染的风险。从缬沙坦到雷尼替丁，再到二甲双胍，由遗传毒性杂质NDMA引起的风波接连不断，NDMA控制的重要性不言而喻。为规范和指导化学药物中亚硝胺类杂质研究和审评，2020年1月6日国家药品监督管理局组织起草了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，面向社会公开征求意见。为了更好地对该类药物中的遗传毒性杂质进行质量控制，岛津公司开发了基于GCMS、GCMS/MS、LC、LCMS/MS以及Q-TOF平台的相关药物中NDMA检测方法，精心汇编了《化学药中遗传毒性杂质NDMA的检测方案》。此外，为了应对制药行业相关用户的需求，岛津分析中心还编写了《药品中基因毒性杂质检测整体解决方案》，收入了药品中磺酸酯类、亚硝胺类、残留溶剂等基因毒性杂质的应用方案。希望我们的工作能够为您带来帮助。