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　　近日，上海科技大学免疫化学研究所Richard Lerner教授和杨光教授研究团队合作，研制出富含天然产物的新一代DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library, DEL），以Functionality-Independent DNA Encoding of Complex Natural Products为题发表在国际顶级化学期刊Angewandte Chemie International Edition。

　　DNA编码化合物库的设计及筛选是当前新药发现领域最前沿的技术之一，这种筛选是将目标靶点蛋白和整个DNA编码化合物库(亿级)进行筛选。筛选体系中，数量巨大的化合物对同一靶标蛋白的竞争性结合，而非传统的单个化合物逐一筛选，因此这样的筛选方式具有显著的速度和成本优势；其次，DNA编码化合物库具有非常大的库容量（百万到数百亿数量级），可以涵盖更为广泛的化学空间，对于一些用传统方法难以筛选的靶点，如蛋白-蛋白相互作用靶点，DEL技术已经显示出巨大的潜力。目前DEL技术凭借其库容量大、筛选速度快的特点，已成为化合物筛选的主流方法之一，目前几乎所有的大型跨国制药公司都已经采用DNA编码化合物库技术进行药物发现研究。涌现出众多基于该技术的新兴生物科技公司/平台，如Ensemble therapeutics，X-Chem，DiCE Molecule，NuEvolution，Philochem，先导药业，劲宇生物，药明康德（DEL平台）等。

　　但是，目前这项技术主要依赖组合化学方法建立化合物库，受限于DNA兼容的化学反应，能够合成的化合物骨架类型有限，很多优势天然产物尚未整合到DEL库中。自然界经历了亿万年的进化，产生了大量的具有独特结构的活性天然产物分子，与传统的小分子化合物相比，天然产物分子具有更加广泛和显著的生物活性，更加多样性的骨架结构，从而可以覆盖的更加广泛的化学空间广。为了更好的挖掘我国传统医药资源，免疫化学所Richard Lerner教授和杨光教授研究团队合作开发出了针对天然产物进行DNA标记的独特技术，并最终建立了世界上首个具有我校自主知识产权DNA编码的天然产物化合库（nDEL）。在细胞膜表面蛋白，细胞内可溶蛋白等多种靶标蛋白中测试，均能发现有效的先导化合物，证明该方法具有很好的兼容性和适用性。利用nDEL，研究团队已经发现了一系列多种来源于天然产物的先导化合物。这些化合物对重要疾病靶点，如胰岛素受体，多聚 ADP 核糖聚合酶，趋化因子受体等，显示出优良的生物学活性，极具新药开发前景。这一新方法为系统研究我国传统中药活性分子提供了一种全新的思路，有望推动中药的系统化研究和现代化进程。

　　免疫化学研究所的副研究员马培翔，助理研究员许红涛和博士研究生李杰为论文共同第一作者，特聘教授Richard Lerner 和杨光为共同通讯作者，上海科技大学免疫化学研究所为第一完成单位。本课题得到了iHuman研究所刘志杰教授课题组的大力支持。国家自然科学基金和上海市科委为本项目的顺利实施提供了经费支持。

图1. 利用末端修饰技术对天然化合物进行DNA标记的流程示意图

　　原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.201901485

　　DNA编码化合物库简介：

　　1992年分子生物学家Sydney Brenner教授和Richard Lerner教授首次提出DNA编码化合物库（DEL）这一概念。DEL库的原理是采用特异性的核酸序列来编码库中每个化合物分子，利用组合化学中“split and pool”策略来合成百万级甚至百亿级带有特定核酸序列的超大容量化合物库。这种方法打破学科界限，首次将生物学中的中心法则拓展到化学小分子领域，使得化学小分子的筛选可以像噬菌体表面展示抗体筛选一样通过DNA高通量测序进行解码。在筛选中，将DEL库与目标靶点蛋白进行亲和筛选，得到与靶标蛋白有高亲和力的DNA编码的先导化合物。通过PCR扩增这些化合物的DNA标签序列，通过二代基因测序，研发人员只需分析与目标蛋白结合的分子上的DNA序列，即可解析出与目标蛋白具有高亲和力的化学小分子。该方法已成为化合物筛选的主流方法之一。