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　　T细胞是免疫细胞家族中的“杀手”，主要功能是揪出并杀死入侵的病原体，比如病毒和细菌等，但它不擅长发现和杀死癌细胞。近日，美国路德维希癌症研究所(Ludwig Cancer Research)的研究人员表示，他们已经破译了癌症和免疫细胞之间复杂的分子对话，这对于协调T细胞成功入侵肿瘤并杀死癌细胞至关重要。

　　近日发表在Cancer Cell上的这项最新研究确定了与癌症免疫治疗密切相关的生物标志物，并可能实现更精确的肿瘤临床分类。它还可以为设计新型细胞疗法和其他癌症免疫疗法提供参考。

　　DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.004

　　趋化因子是一种信号蛋白，介导各种免疫细胞进入肿瘤微环境，帮助T细胞进入肿瘤，并能影响肿瘤免疫和治疗结果。但是哪些趋化因子参与其中，以及它们之间如何相互作用以达到这一目的，目前还不是很清楚。

　　路德维希癌症研究所洛桑分部的负责人George Coukos医学博士和他的研究团队早在2003的一项研究中就发现，肿瘤被杀伤细胞(或CD8+) T细胞浸润的卵巢癌患者的存活率有所提高，而杀伤细胞(或CD8+) T细胞能破坏感染细胞和癌细胞。其它研究发现，大多数实体肿瘤中也存在这种相关性。

　　在此基础上， Coukos和他的团队在最新的研究中发现了两种趋化因子——CCL5和CXCL9，它们与实体肿瘤的CD8+ T细胞浸润正相关。研究结果表明，CCL5由癌细胞表达，而CXCL9是由其他(所谓的髓样)免疫细胞(巨噬细胞和树突状细胞)产生的，这些细胞也存在于肿瘤中。当癌细胞减少CCL5的产生时，CXCL9的表达也会减少。这导致了肿瘤中CD8+ T细胞的逐渐耗竭。

　　“我们证明了两个关键的趋化因子CCL5和CXCL9，在所有实体肿瘤的T细胞浸润中普遍存在，” Coukos说，“它们同时存在于肿瘤中，是T细胞移植和T细胞炎症性肿瘤(也称为‘热肿瘤’)形成的关键条件。”

　　研究人员还发现，癌细胞中CCL5表达的缺失与DNA的化学修饰有关，这种修饰抑制了靶向基因的表达（这是一种被称为表观遗传沉默的机制）。研究人员认为，CCL5的表观遗传沉默是肿瘤躲避免疫系统攻击的一种适应性机制。

　　“这些发现促进了我们对T细胞炎症性肿瘤中如何协调T细胞攻击肿瘤的理解，”该论文第一作者、路德维希洛桑大学博士后研究人员Denarda Dangaj博士说。

　　癌细胞能够抑制CCL5的表达，因为它吸引CD8+ T细胞。研究人员表明，当CCL5吸引T细胞到肿瘤然后激活癌抗原，接着释放自己的信号蛋白——干扰素γ(IFN-γ)。于是聚集在肿瘤上的巨噬细胞和树突状细胞分泌CXCL9，CXCL9通过循环T细胞显著促进肿瘤的浸润。

　　“CCL5是决定肿瘤是否会被T细胞浸润的关键趋化因子，”Coukos说，“然而，仅表达CCL5是不够的，CXCL9是T细胞募集的主要放大器。”

　　这些发现提示，CCL5和CXCL9可能是免疫治疗的有用的生物标志物。最值得注意的是，它们可以帮助识别肿瘤被活化T细胞浸润的患者，因此更容易对抗PD1抗体等免疫疗法敏感。新发现的免疫逃避机制也可能被用于治疗。Coukos说:“知道CCL5沉默可以通过药物地西他滨逆转，这将为表观遗传疗法与PD1阻断相结合提供了强有力的理论依据。”