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　　细胞毒性T细胞是对病毒感染和恶性肿瘤的保护性免疫的必需介质，并且是免疫治疗方法的关键靶标。然而，长期暴露于同源抗原通常会削弱T细胞的效应能力并限制其治疗潜力。这一过程称为T细胞衰竭或功能障碍，通过基因调控的表观遗传强化改变，减少细胞因子和效应分子的表达，上调抑制性受体的表达。在2019年6月17日，同时有3篇Nature 文章发表，指出HMG盒蛋白，TOX，在调节免疫T细胞起重要作用：

　　肿瘤特异性CD8 T细胞功能障碍是一种与功能性效应或记忆T细胞状态不同的分化状态。2019年6月17日，威尔康奈尔大学医学研究生院Mary Philip及Andrea Schietinger共同通讯在Nature 在线发表题为“TOX is a critical regulator of tumour-specific T cell differentiation”的研究论文，该研究确定核因子，胸腺细胞选择相关的HMG盒蛋白，TOX，作为肿瘤特异性T细胞（TST）分化的关键调节蛋白。该研究显示TOX在肿瘤和慢性病毒感染的exhausted T细胞中功能失调的TST中高度表达。 TOX表达由慢性TCR刺激和NFAT活化驱动。该研究假设TOX诱导的衰竭程序用于在诸如癌症的慢性抗原刺激的环境中防止T细胞过度刺激和活化诱导的细胞死亡。

　　到目前为止，诱导和稳定耗尽的T细胞的表型和功能特征的潜在分子机制不是很清楚。2019年6月17日，德国慕尼黑工业大学Dietmar Zehn，弗赖堡大学Robert Thimme及美国Jude儿童研究医院Benjamin Youngblood，共同通讯在Nature 在线发表题为“TOX reinforces the phenotype and longevity of exhausted T cells in chronic viral infection”的研究论文，该研究发现耗尽的T细胞群的发展和维持需要胸腺细胞选择相关的高迁移率族蛋白盒（Tox）。该研究建立Tox作为T细胞功能障碍正常进展的关键因素，用于维持慢性感染期间疲惫的T细胞，并且该研究记录CD8 T细胞内在抑制效应功能和免疫免疫之间的病理联系。

　　与效应物（TEFF）或记忆（TMEM）CD8 + T细胞相比，慢性感染和癌症中耗尽的CD8 + T细胞（TEX）具有有限的效应功能，高抑制性受体共表达和广泛的转录变化。 TEX是检查点阻断和其他免疫疗法的重要临床目标。表观遗传学上，TEX是一种独特的免疫子集，与TEFF和TMEM相比具有独特的染色质特征。然而，控制TEX转录和表观遗传发育的机制仍然未知。2019年6月17日，美国费城系统药理学和转化治疗学系E. John Wherry团队在Nature 在线发表题为“TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion”的研究论文，研究人员将HMG-box转录因子TOX鉴定为TEX的中心调节因子。 TOX在TEFF和TMEM形成方面基本上是不必要的，但对于形成TOX TEX是至关重要的。 TOX由神经钙蛋白和NFAT2诱导，并在前馈环中起作用，成为独立的钙调神经磷酸酶并在TEX中维持。因此，强大的TOX表达通过将持续刺激转化为不同的TEX转录和表观遗传发育程序而导致对TEX的承诺。

　　肿瘤特异性CD8 T细胞功能障碍是一种与功能性效应或记忆T细胞状态不同的分化状态。在这里，研究人员确定核因子，胸腺细胞选择相关的HMG盒蛋白，TOX，作为肿瘤特异性T细胞（TST）分化的关键调节蛋白。研究人员显示TOX在肿瘤和慢性病毒感染的exhausted T细胞中功能失调的TST中高度表达。 TOX表达由慢性TCR刺激和NFAT活化驱动。

　　体外效应T细胞中TOX的异位表达诱导与T细胞耗竭相关的转录程序。相反，肿瘤中TST的Tox缺失消除了耗竭程序：Tox缺失的TST没有上调抑制性受体（例如Pdcd1，Entpd1，Havcr2，Cd244，Tigit）。重要的是，虽然Tox缺失的CD8 T细胞正常分化为响应急性感染的效应和记忆状态，但Tox缺失的TST未能在肿瘤中持续存在。该研究假设TOX诱导的衰竭程序用于在诸如癌症的慢性抗原刺激的环境中防止T细胞过度刺激和活化诱导的细胞死亡。

　　细胞毒性T细胞是对病毒感染和恶性肿瘤的保护性免疫的必需介质，并且是免疫治疗方法的关键靶标。然而，长期暴露于同源抗原通常会削弱T细胞的效应能力并限制其治疗潜力。这一过程称为T细胞衰竭或功能障碍，通过基因调控的表观遗传强化改变，减少细胞因子和效应分子的表达，上调抑制性受体的表达，如程序性细胞死亡1（PD-1）。 ）。到目前为止，诱导和稳定耗尽的T细胞的表型和功能特征的潜在分子机制不是很清楚。

　　在这里，研究人员发现耗尽的T细胞群的发展和维持需要胸腺细胞选择相关的高迁移率族蛋白盒（Tox）。 Tox由高抗原T细胞受体刺激诱导，并且与慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒和人丙型肝炎病毒感染期间“疲惫”表型的存在相关。

　　去除其DNA结合结构域降低了PD-1表达，增加了细胞因子的产生，并导致更多功能的T细胞表型。这种突变的T细胞最初介导增强的效应功能并引起更严重的免疫病理学，但最终其数量大量下降，特别是在Tcf1 +自我更新T细胞的子集中。总之，该研究建立Tox作为T细胞功能障碍正常进展的关键因素，用于维持慢性感染期间疲惫的T细胞，并且该研究记录CD8 T细胞内在抑制效应功能和免疫免疫之间的病理联系。

　　与效应物（TEFF）或记忆（TMEM）CD8 + T细胞相比，慢性感染和癌症中耗尽的CD8 + T细胞（TEX）具有有限的效应功能，高抑制性受体共表达和广泛的转录变化。 TEX是检查点阻断和其他免疫疗法的重要临床目标。表观遗传学上，TEX是一种独特的免疫子集，与TEFF和TMEM相比具有独特的染色质特征。然而，控制TEX转录和表观遗传发育的机制仍然未知。

　　在这里，研究人员将HMG-box转录因子TOX鉴定为TEX的中心调节因子。 TOX在TEFF和TMEM形成方面基本上是不必要的，但对于形成TOX TEX是至关重要的。 TOX由神经钙蛋白和NFAT2诱导，并在前馈环中起作用，成为独立的钙调神经磷酸酶并在TEX中维持。因此，强大的TOX表达通过将持续刺激转化为不同的TEX转录和表观遗传发育程序而导致对TEX的承诺。

　　参考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1324-y

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1326-9

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1325-x