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　　哺乳动物雷帕霉素复合物1（mTORC1）调节细胞生长，代谢和自噬。广泛的研究集中在激活mTORC1的途径，如生长因子和氨基酸；然而，对于直接抑制mTORC1活性的信号传导提示知之甚少。

　　2019年5月21日，加州大学圣地亚哥分校管坤良及德克萨斯大学西南医学中心Jenna L Jewell 共同通讯在eLife在线发表题为“GPCR signaling inhibits mTORC1 via PKA phosphorylation of Raptor”的研究论文，该研究揭示G蛋白偶联受体（GPCRs）与Gαs蛋白配对增加环腺苷3'5'单磷酸（cAMP）激活蛋白激酶A（PKA）和抑制mTORC1。

　　在机制上，PKA使Ser 791上的mTORC1组分Raptor磷酸化，导致mTORC1活性降低。一致地，在Raptor Ser 791突变为Ala的细胞中，即使在PKA活化后，mTORC1活性也部分地被拯救。 Gαs偶联的GPCR刺激导致多种细胞系和小鼠组织中mTORC1的抑制。该研究结果揭示了直接抑制mTORC1的信号通路，并表明与Gαs蛋白配对的GPCR可能是过度活化的mTORC1的人类疾病的潜在治疗靶点。

　　细胞感知其环境并通过协调合成代谢和分解代谢过程来控制细胞生长，新陈代谢和自噬。足够的营养物质可以促进合成代谢，例如蛋白质合成，而营养缺乏会导致分解代谢，如自噬。当这种传感机制丢失时，最终结果可能是不利的，往往导致人类疾病。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种进化上保守的Ser / Thr激酶，是一种称为mTOR复合物1（mTORC1）的复合物的关键组分，在细胞生长调节中是必不可少的。升高的mTORC1活性通常见于许多人类疾病，包括癌症，肥胖症，2型糖尿病，神经变性和代谢紊乱。除mTOR外，mTOR复合物1包含mTOR（Raptor）的调节相关蛋白，其有助于mTOR底物识别。因此，通过了解mTORC1调节和抑制中涉及的分子机制，可以进一步了解细胞生长调节并开发更有效的治疗方法。

　　生长因子，氨基酸，胁迫和能量状态是mTORC1感知的刺激。氨基酸被认为是最有效的并且对于mTORC1活化是必需的。例如，当氨基酸有限时，生长因子不能激活最大的mTORC1活性。通过尚未完全清楚的机制，认为升高的氨基酸浓度促进mTORC1溶酶体定位，其中mTOR接近并且被富含脑的小G蛋白Ras同源物（Rheb）激活。 Rheb通过最后15个氨基酸靶向溶酶体表面，包括其C-末端CAAX（C =半胱氨酸，A =脂肪族，X =末端氨基酸）盒的异戊二烯化。生长因子通过抑制结节性硬化复合体（TSC）肿瘤抑制因子激活Rheb和mTORC1。 TSC是一种用于Rheb的GTP酶活化蛋白（GAP），可促进Rheb-guanosine triphosphate（GTP）水解，将Rheb转化为无活性的鸟苷二磷酸（GDP）结合状态。值得注意的是，TSC过度活化mTORC1中的功能丧失突变导致结节性硬化和淋巴管平滑肌瘤病（LAM）。 结节性硬化和LAM患者依赖雷帕霉素作为主要药物治疗。

　　鉴定Rag GTP酶将氨基酸信号传导与溶酶体中的mTORC1活化偶联。在哺乳动物中有四种Rag基因：RagA和RagB具有高序列相似性并且在功能上是冗余的，而RagC和RagD在序列上高度相关并且也是冗余的。 RagA或RagB与RagC和RagD形成异二聚体，并且这种二聚化对于mTORC1活化和Rag蛋白稳定性是必需的。

　　环腺苷3'5'单磷酸（cAMP）是具有多种生理功能的重要第二信使，包括细胞增殖和分化。 cAMP的上游是七个跨膜结构域受体，称为G蛋白偶联受体（GPCR），其与cAMP一样与癌症的发展有关，并且已发现在多种癌细胞中高表达。人类基因组有800多个GPCR成员，这是制药行业研究最多的药物靶标之一，占FDA批准的所有药物的27％以上。配体-GPCR相互作用引起GPCR构象变化，促使Gαs与GTP结合，导致Gα与β-和γ-亚基的解离。然后游离的GTP结合的Gα结合并激活称为腺苷酸环化酶，其催化ATP转化为cAMP。 cAMP浓度增加可导致PKA激活。在不存在cAMP的情况下，PKA是酶促失活的四聚体全酶，其由两个催化亚基和两个调节亚基组成。在GPCR-Gαs信号传导的下游，cAMP通过与调节亚基协同结合而激活PKA，导致催化亚基的释放和活化。当PKA被激活时，它磷酸化多种底物，优选在识别基序Arg-Arg-X-Ser / Thr-Y（RRXS / TY）上，其中Y倾向于是疏水残基，Ser / Thr是可磷酸化的残留物。 PKA底物在多个信号级联和不同组织中发挥不同的作用。

　　在本研究中，该研究揭示G蛋白偶联受体（GPCRs）与Gαs蛋白配对增加环腺苷3'5'单磷酸（cAMP）激活蛋白激酶A（PKA）和抑制mTORC1。在机制上，PKA使Ser 791上的mTORC1组分Raptor磷酸化，导致mTORC1活性降低。一致地，在Raptor Ser 791突变为Ala的细胞中，即使在PKA活化后，mTORC1活性也部分地被拯救。 Gαs偶联的GPCR刺激导致多种细胞系和小鼠组织中mTORC1的抑制。该研究结果揭示了直接抑制mTORC1的信号通路，并表明与Gαs蛋白配对的GPCR可能是过度活化的mTORC1的人类疾病的潜在治疗靶点。

　　参考信息：

　　https://elifesciences.org/articles/43038