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　　癌症免疫疗法领域果然高产。继《Cell》杂志刚刚揭秘过癌症免疫疗法反复发作的原因后，《PNAS》杂志又提出了一种新的能提高免疫疗法有效性的药物组合。麻省总医院(MGH)和麻省理工学院(MIT)的研究人员这次“脑洞大开”地将一种降压药与免疫检查点阻断剂结合使用，发现这样的联合疗法显著的提高了乳腺癌小鼠模型的肿瘤反应和存活率。

　　为什么是乳腺癌？

　　乳腺癌是女性最常见的浸润性癌症，也是女性癌症死亡的第二大杀手。在治疗方面，乳腺癌也是抵抗免疫治疗效果的几种实体肿瘤之一。

　　“尽管某些类型的癌症免疫疗法发生了革命性变化，但超过80％的癌症患者是癌症并发，免疫疗法对合并症中的某一种癌症无效。那么为什么免疫疗法面对这些患者无效，我们发现肿瘤微环境可以阻止T淋巴细胞进入并阻碍其功能，导致免疫疗法失败。” 麻省理工学院科赫综合癌症研究所博士后研究员、研究主要作者Vikash P. Chauhan博士说。

　　为什么是降压药？

　　癌症相关成纤维细胞(CAFs)能以多种方式抑制抗肿瘤免疫反应和其他癌症治疗。CAFs促进由胶原纤维和透明质酸构成的细胞外基质的积聚，物理阻断T细胞的进入，压迫血管并增加环境压力，如低pH值和低氧，抑制免疫反应并增加免疫检查点蛋白质的表达。免疫抑制的CAFs还分泌一些因子，在阻止抗肿瘤CD8 T细胞进入的同时，增加T细胞的调节活性。

　　但是，降压药血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)可以把CAFs从活动状态重新变成静止状态，如此一来，免疫反应从抑制状态回到兴奋状态，重新发挥作用，

　　不过，研究人员有一个担心，ARBs主要是针对降血压的，应用到癌症免疫治疗可能会受阻。

　　研究细节

　　为此，作为研究第一步，研究人员开发了一种将ARBs特异传递到肿瘤微环境的方法。

　　研究人员首先建了一个库，其中包含1000多种对环境pH敏感的聚合物，然后筛选出在酸性、低pH的肿瘤周围会崩解，但在高pH的健康组织中稳定存在的聚合物。随后，他们把ARBs与这些聚合物中pH选择性最强的连接起来，形成肿瘤微环境激活的ARB (TMA-ARB)，最后利用这个联合疗法在三种不同的乳腺癌小鼠模型进行实验。

　　结果表明：

　　 TMA-ARBs在肿瘤中累积的水平是等剂量游离ARBs的7倍，并且将ARBs释放到肿瘤中，对血压几乎没有影响。

　　 TMA-ARBs比游离ARBs更能使肿瘤微环境正常化——减少胶原蛋白表达，固体应激和血管压迫。

　　 TMA-ARBs在肿瘤微环境中诱导基因表达改变，表明其能逆转免疫抑制，激活免疫支持通路。

　　 TMA-ARBs与免疫检查点阻断剂组合比任何一种单独疗法的抗肿瘤免疫应答刺激都强。

　　 TMA-ARBs改善了免疫检查点阻断剂的功效，从而显著改善了原发性乳腺癌模型中的反应并延长了肿瘤转移模型中小鼠的存活率。

　　展望

　　“虽然我们开发的TMA-ARB还没有临床应用，但有很多ARBs用于高血压的临床应用。因此，有可能将其中一些药物与免疫检查点抑制剂联合应用于癌症治疗，” MGH斯蒂尔实验室主任、哈佛大学医学院放射肿瘤学A.W.库克教授、共同高级作者Rakesh K Jain博士说，“我们的早期研究发现，ARB洛沙坦可以改善乳腺癌和胰腺癌小鼠模型的化疗， MGH的同事也一直在进行联合药物与化疗和放疗结合治疗胰腺癌的临床试验，结果也将很快公布。现在，我们正计划结合免疫检查点阻滞剂对ARBs进行测试，并期待将这些实验室发现转化为患者的临床治疗手段。”