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　　新英格兰医学杂志（NEJM, IF=72），柳叶刀（Lancet，IF=53），美国医学会杂志（JAMA, IF=48）号称国际最顶级的3大医学杂志，能在上面发表原创性的研究论文，难度非常的大，据iNature团队了解，在刚过去的2018年，中国学者在NEJM发表了2篇，3篇Lancet（四川大学其中一篇），5篇JAMA，全部加起来只有10篇，明显比中国学者在CNS发表的数量，要逊色一点（2018年共发表了97篇，生命及医学领域）。要在这3个顶级医学杂志发表文章，一般需要海量的工作量，同时历时多年，才能得到这样的相应成果。

　　2019年3月12日，中南大学湘雅医院骨科雷光华教授团队与哈佛大学张余庆教授团队合作，在骨关节炎临床防治领域取得的重要研究成果，以“Association of Tramadol With All-Cause Mortality Among Patients With Osteoarthritis”为题，在国际四大医学杂志之一《JAMA》（IF=47.661）“Original Investigation”栏目以原创论著形式发表。中南大学湘雅医院骨科医师、副研究员曾超为论文单独第一作者，雷光华教授和张余庆教授为论文共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一单位。

　　骨关节炎是最常见的关节退行性疾病，中国40岁及以上人群骨关节炎患病率高达46.3%。曲马多是临床最常用的弱阿片类止痛药，被多个国际权威骨关节炎诊疗指南推荐为治疗骨关节炎的一线用药。该研究首次发现，曲马多相比常用非甾体抗炎药（萘普生、双氯酚酸、塞来昔布和依托考昔）可能升高骨关节炎患者全因死亡率（升高70%-104%），该成果将对国内外骨关节炎诊疗指南产生重要影响。

　　iNature注意到，上一次中南大学在JAMA发表文章是在2008年（JAMA，Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain: a randomized controlled trial），这是时隔11年，中南大学再次发表成果。

　　对于骨关节炎患者，几乎没有安全有效的治疗方法。骨关节炎的药物治疗目标主要是控制疼痛，同时避免治疗毒性。曲马多，一种弱阿片受体激动剂，被认为是治疗疼痛的传统阿片受体激动剂的潜在替代品。目前美国骨科医师学会指南强烈推荐曲马多或非甾体类抗炎药物（NSAIDs）用以治疗症状性膝关节骨性关节炎，最近美国风湿病学会指南（自2012年起）也有条件地推荐曲马多作为膝关节骨性关节炎患者的一线治疗。在美国用于治疗膝关节骨性关节炎的曲马多处方在2003年至2009年期间从3％增加到10％。美国meta分析显示曲马多与NSAIDs在骨关节炎患者中缓解疼痛无统计学意义，但曲马多更多与阿片类药物相关的不良事件（如恶心，头晕，便秘，呕吐，嗜睡，疲倦，头痛）有关。很少有人研究过曲马多的关系处方与全因死亡率之间的关系，目前关于曲马多与其他镇痛药物死亡率相比的证据尚无定论。

　　研究人员进行了5项连续倾向评分匹配的队列研究，以比较接受初始处方曲马多的参与者和接受以下药物中的1种初始处方的参与者的全因死亡率：萘普生或双氯芬酸（通常指定的非选择性NSAID），塞来昔布或etoricoxib（环氧合酶2 [COX-2]抑制剂），或可待因（一种常用的弱阿片类药物）。

　　曲马多队列中心血管，胃肠道，感染，癌症和呼吸系统疾病的死亡率高于NSAIDs的队列；然而，由于每个特定原因的死亡人数相对较少，大多数在统计上并不显著。本研究发现曲马多的初始处方与骨关节炎患者中常用的NSAIDs的相比，死亡率显著增加，但在曲马多和可待因之间没有观察到死亡率的统计学显著差异。

　　口服的NSAIDs（非选择性的NSAID和COX-2抑制剂）是用于治疗骨关节炎的主要镇痛药物。然而，他们的安全性，特别是心血管和胃肠道风险的安全性引起了人们的关注。同样，阿片类药物通常用于治疗骨关节炎，由于死亡率可能增加，其安全性受到质疑。曲马多是一种弱阿片类药物激动剂，因其假定的而被认为是的NSAIDs和传统阿片类药物的潜在替代药物。与包括本研究在内的研究表明，自2000年以来，骨关节炎患者的曲马多处方一直在增加。

　　这项研究有一些局限性。首先，无法确定16.4％至29.7％的死亡原因，目前的研究没有足够的统计学力量来评估曲马多的初始处方与特定原因死亡率之间的关系。其次，本研究发现曲马多队列中癌症相关死亡率高于NSAIDs的队列。

　　总而言之，该研究首次发现，曲马多相比常用非甾体抗炎药（萘普生、双氯酚酸、塞来昔布和依托考昔）可能升高骨关节炎患者全因死亡率（升高70%-104%），该成果将对国内外骨关节炎诊疗指南产生重要影响。