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大麻。图片引自：https://www.fullspectrumcannabinoids.net

　　大麻（Cannabis sativa L.）在世界范围内的种植和使用已经有上千年的历史【1】。大麻素（cannabinoids）是大麻中的一类主要活性分子，有着超过100种不同的结构。人们对大麻素及其人工合成的衍生物在药物方面的应用进行了广泛的研究。在很多国家和地区，大麻素都是已批准的处方药，用来治疗多种疾病【2】。但是，因为大麻的种植和贩卖在大部分国家和地区都是处于管制状态，这对关于其药用价值的研究受到了很大的影响。而且，大部分大麻素在天然种植的大麻中的含量都非常低【3】，通过萃取提纯十分昂贵，而大麻素复杂的立体构型，又对大规模的化学合成带来了很多挑战。

　　2019年2月28日，加州大学伯克利分校Jay Keasling课题组罗小舟博士等在Nature上发表了题为Complete biosynthesis of cannabinoids and their unnatural analogues in yeast的研究论文【4】，以半乳糖为原料，在酿酒酵母中完成了大麻素生物合成途径的异源重构，实现了包括大麻萜酚酸（CBGA）、四氢大麻酚（THCA）、大麻二酚（CBDA）在内的多种主要大麻素及其衍生物的生物全合成。

　　首先，研究者对酿酒酵母自身的甲羟戊酸途径（mevalonate pathway）进行了改造，通过引入外源基因及过表达该途径上的部分酶，提高了重要中间体香叶基焦磷酸（GPP）的代谢流量。接下来，又在该菌株中引入了一条合成己酰辅酶A（hexanoyl-CoA）的代谢途径，该代谢途径结合了来自多种不同物种的外源基因。同时还引入了大麻中发现的合成另一个重要中间产物戊基二羟基苯酸（Olivetolic acid，OA）的相关基因，实现了OA的生物全合成。

　　随后，研究者通过生物信息学的方法，挖掘了数种植物的转录组或基因组，通过对比不同基因在不同组织的表达量，寻找能催化利用OA和GPP生成CBGA的关键酶。最终在大麻的转录组中挖掘出了一个编码香叶基转移酶（CsPT4）的基因并将其引入GPP和OA的高产菌株，最终实现了CBGA的生物全合成。通过在该菌种中引入对应的大麻素合成酶，完成了多种不同大麻素从半乳糖开始的生物全合成。

　　接下来，通过在培养基中添加不同的脂肪酸前体，研究者分析了该代谢途径上的数个酶的底物选择性，发现这些酶可以利用多种不同的前体作为底物，于是通过添加或者生物合成不同的脂肪酸前体，实现了多种非天然大麻素的生物合成。利用该途径，研究者在大麻素的分子结构中引入了生物正交的化学反应基团，并展示了可以通过合成化学对其结构进行衍生化，进一步的提升了该类化合物所能覆盖的化学空间，进而提高找到具有不同药物活性、受体选择性和药物动力学属性的新型药物的概率。该方法也能对大麻素作用机制的相关研究提供新型工具。

　　综上所述，这项研究通过在酿酒酵母中引入及改造超过15个来自不同物种的基因，实现了大麻素及其非天然衍生物的生物全合成，建立起一个生产天然及非天然大麻素的平台，为未来更广泛的关于大麻素的相关研究提供了方便，有望促进针对多种人类疾病的新药研发。

　　据悉，加州大学伯克利分校和中科院深圳先进技术研究院美国工程院院士Jay Keasling教授为本研究论文的通讯作者，加州大学伯克利分校定量生物科学研究院的博士后罗小舟和来自苏黎世联邦理工学院的访问硕士生Michael Reiter为共同第一作者，来自江南大学的访问博士生张云丰参与了该课题研究。

　　原文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-0978-9

　　参考文献

　　1. Pacher, P., Bátkai, S. & Kunos, G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol. Rev. 58, 389–462 (2006).

　　2. Hazekamp, A., Ware, M. A., Muller-Vahl, K. R., Abrams, D. & Grotenhermen, F. The medicinal use of cannabis and cannabinoids—an international cross-sectional survey on administration forms. J. Psychoactive Drugs 45, 199–210 (2013).

　　3. ElSolhly, M. A. & Gul, W. in Handbook of Cannabis (ed. Pertwee, R. G.) Ch. 1 (Oxford Univ. Press, Oxford, 2014).

　　4. Xiaozhou Luo. et al. Complete biosynthesis of cannabinoids and their unnatural analogues in yeast. Nature. (2019).