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　　异质性是恶性肿瘤的特征之一。在癌症组织中，会出现多种异质性的异常增生细胞。这些细胞形态的异质性往往对应基因突变的异质性。Peter Nowell提出肿瘤异质性起源的“克隆演化”理论，认为连续多轮克隆选择是导致肿瘤基因及其他分子变异的根本原因【1】。驱动突变（driver mutations）为细胞克隆提供生长优势，在癌细胞进化中起关键作用【2】。在癌症发生之前，形态上正常的组织中已经出现癌前克隆。随着个体的生长，从幼年到老年，这些癌前克隆在出现频率和克隆大小方面是怎样进化的，以及环境和遗传的因素怎样影响了这种进化，仍不清楚。

　　食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种在亚洲人口中最为常见的食管癌类型。重度饮酒和吸烟在ESCC的发生中有重要的作用【3】。最新研究表明，癌前克隆细胞会在生理正常的组织内出现，但是这些细胞与已经确认的ESCC危险因素（如年龄、饮酒和吸烟）之间的关系却不清楚。

　　1月3日，来自日本京都大学的Seishi Ogawa课题组在Nature上以长文形式发表了题为Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers的研究论文，该论文发现癌症突变会发生在生理学特征正常的食管细胞内，并会随着时间推移而积聚。包括饮酒和吸烟在内的危险因素会促使突变细胞数量增加，这证实了这些环境因素对于食管癌发展的重要影响。

　　在这篇文章中，作者检测了139名患者（诊断为ESCC或无癌）的食管组织样本以检测细胞突变。患者的饮酒和吸烟史也被记录下来。作者发现在PNE（physiologically normal oesophageal epithelia，生理正常的食管上皮细胞）中，检测到的突变数目随个体年龄增加而增加，并且饮酒和吸烟作为危险因素显著增加了检测到的突变数目。同时，突变的细胞频率也随年龄增长而增加。其中，主要有四种突变。突变特性A主要是C>G/T的改变，这种突变与APOBEC胞苷脱氨酶活性相关。这种突变主要出现在有饮酒和吸烟生活史的病人中。突变特性B与衰老相关。而突变特性D只要是T > C的改变，与饮酒相关。

PNE中的突变以及四种不同的突变性质在PNE、异常增殖以及ESCC组织中分布

　　作者通过基因组中非同义突变出现频率和非同义突变率与同义突变率的比率分析了癌前和癌细胞克隆的进化驱动基因。发现TP53等基因突变在癌组织中出现更多，而NOTCH1等基因突变在PNE中出现更多。这提示在癌组织和PNE中，对这些基因突变的选择机制不同。饮酒和吸烟等危险因素显著增加了NOTCH1和PPM1D等突变检测到的频率。

PNE和ESCC中不同驱动突变的分布以及危险因素增加NOTCH1等突变检测到的频率

　　许多样本中包含产生了突变的克隆细胞，尤其是癌相关基因NOTCH1的突变，而且此类细胞可能早在婴儿期便出现。食管中的突变细胞数量随机体年龄的增长而增加，在较年老（至少70岁）的患者体内，突变细胞占了食管上皮细胞的相当大的比例。这个过程即使在无饮酒和吸烟的危险因素下仍然发生，但饮酒和吸烟的危险因素会显著增加这个过程。

　　虽然有此观察结果，但是作者报告称许多这类细胞并不会发展成癌，ESCC的终生罹患风险依然不高。作者还指出，重度饮酒和吸烟似乎会加速突变的积聚过程，这意味着这些环境因子对于罹患ESCC的风险具有更关键的影响。