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　　美国斯克利普斯研究所的研究团队本周在《Nature Communications》杂志上发表文章，剖析了一组罕见自身免疫性疾病的分子机制。他们认为，RIG-I蛋白在几种自身免疫性疾病中发挥作用，包括Singleton-Merten综合征（SMS）、Aicardi-Goutières综合征（AGS）、家族性冻疮样红斑狼疮及其他干扰素失调的疾病。

　　干扰素是我们体内对付病原体的关键组分。免疫系统依赖一种名为RIG-I的基因，在遇到某些病毒标志物时发出释放干扰素的信号。RIG-I必须要确定这些标志物是外来的还是自身的。研究人员证实了分子校对系统中的错误如何带来混乱并导致干扰素信号失控，从而引发自身免疫性疾病的发展。

　　“这种RIG-1介导的RNA校对失调的分子机制有助于我们认识和治疗SMS以及其他自身免疫性疾病，”这篇文章的第一作者、斯克利普斯研究所的博士后Jie Zheng谈道。

　　美国国立卫生研究院估计有2000万名美国人患有自身免疫性疾病。它们包括类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、多发性硬化症、狼疮、1型糖尿病等。这类疾病很少有安全有效的治疗方法，主要是因为对它们的发病机制还了解很少。

　　对于Singleton-Merten综合征而言，情况更是如此。这是一种极为罕见的疾病，只有少数病例出现在医学杂志上。患者在幼年时开始出现严重的骨骼、心脏、肌肉和皮肤问题，这主要是由于过度活跃的免疫系统引起了慢性炎症。研究人员希望了解与SMS相关的两个RIG-I突变最终如何引发自身免疫。

　　RIG-I作为病毒RNA的早期预警装置，能够触发广泛的抗病毒免疫反应，包括干扰素释放。研究人员发现RIG-I的突变导致传感器蛋白即使遇到“自身”RNA也会激活。这项研究的目的是探索这种“脸盲症”背后的分子机制。

　　RIG-I是一种带有柔性残基的大蛋白质，因此很难用标准技术进行研究。不过研究人员使用了一种名为氢-氘交换质谱（HDX-MS）的先进技术，以分析这种蛋白质的结构和动力学。 他们将HDX-MS应用在正常和突变的RIG-I蛋白上，因此基本上解决了这些突变如何导致RIG-I无法区分自身和病毒RNA的问题。

　　他们发现RIG-1有一个特定区域，大多数时候是被遮住的。当RIG-I遇到并识别病毒RNA时，这个区域短暂地开放，从而与另一种称为MAVS的蛋白结合，这是一个触发免疫反应的事件。研究人员发现，两种与SMS相关的突变导致RIG-I的这个关键区域一直开放，使其更有可能与MAVS结合并引发免疫反应。

　　研究人员正在利用他们的数据来寻找一种靶向RIG-I突变体的方法，以阻止其对MAVS发出不适当的信号，从而减轻自身免疫性疾病的症状。