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　　HER2阳性胃癌是胃癌的一种亚型，该类患者预后差，接受单纯化疗方案后疾病控制时间不超过6个月。既往研究表明在单纯化疗基础上联合曲妥珠单抗这一靶向药物可显著延长HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期。但是，曲妥珠单抗用于胃癌治疗存在疗效有限和快速耐药的问题，且胃癌具有高度复杂的异质性。因此，监测HER2阳性胃癌患者曲妥珠单抗治疗过程中的耐药、揭示复发的分子机理、寻找克服耐药的治疗方案成为了胃癌研究中的关键问题。

　　从2014年开始，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队针对HER2阳性晚期胃癌的曲妥珠单抗耐药问题进行了研究。通过应用基于416个肿瘤相关基因的靶向测序技术，对78例胃癌患者的配对组织和血浆ctDNA样本进行深度靶向测序，探索并确证了基于液体活检技术监测曲妥珠单抗耐药的技术可行性。在此基础上，通过对24例HER2阳性转移性胃癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗治疗期间进行动态监测，阐述了耐药的分子机理。

徐瑞华教授研究团队

　　该项研究结果于北京时间2018年9月30日以题为“液体活检追踪HER2阳性晚期胃癌对曲妥珠单抗的耐药及机制研究”的文章发表于消化疾病领域国际顶级学术期刊GUT（2017年影响因子为17.0）上（文章链接请点击文末阅读原文）。徐瑞华教授为文章的通讯作者，王德深、刘泽先和鲁运新三位博士为共同第一作者。

　　在此项研究中，发现基于血浆ctDNA靶向深度测序的液体活检技术对HER2阳性的检测与传统的组织样本FISH检测结果高度一致，且液体活检技术对HER2基因拷贝数的动态监测比传统的肿瘤标志物癌胚抗原能更好地预测肿瘤退缩或进展，表明液体活检技术能够预测曲妥珠单抗的治疗疗效。

　　而HER2基因拷贝数在原发与继发耐药中的变化趋势不同，治疗过程中HER2基因拷贝数迅速增加提示为原发耐药，曲妥珠单抗可能无效。进一步研究表明，血浆ctDNA中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4等曲妥珠单抗耐药相关基因突变的检出及其含量上升提示耐药发生，但是ERBB4基因的S774G突变则提示肿瘤对曲妥珠单抗非常敏感。

　　此外，血浆ctDNA检测以及细胞与动物实验研究证实了NF1基因突变可导致曲妥珠单抗继发耐药，而HER2和MEK/ERK双重阻断可克服NF1突变导致的曲妥珠单抗耐药。

　　本研究的系列成果表明：基于新一代测序技术持续的血液ctDNA无创液体活检可动态监测曲妥珠单抗耐药的发生，揭示潜在的耐药机制，并为下一步治疗方案的调整提供有用的线索。

　　通讯作者简介：

　　徐瑞华，内科教授，中山大学肿瘤防治中心主任，院长。华南肿瘤学国家重点实验室主任。中国抗癌协会副理事长，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长，中国医药生物技术协会副理事长，中国抗癌协会肿瘤靶向专业委员会主任委员，中国临床肿瘤学会胃癌专业委员会主任委员，中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会候任主任委员，《Cancer Communications》主编，南粤百杰，入选国家百千万人才工程。徐瑞华教授发表通讯或第一作者 SCI 论文135 篇（总290篇），影响因子大于10分论文14篇；主持了国家863计划课题-恶性肿瘤大数据建立与应用、广东省科技重大专项、广东省自然科学基金研究团队项目、广州市健康协同创新中心（精准医学首席科学家）；获得2016年国家科技进步二等奖，中华医学会科技奖一等奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖、广东省科学技术奖等多项国家、省部级科技奖励。