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化疗抵抗是治愈子宫内膜癌的主要障碍，之前有研究表明糖尿病治疗药物二甲双胍能够增强子宫内膜癌对化疗药物应答的敏感性。最近一些研究表明异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）参与癌症的化疗抵抗，表观遗传修饰也能够促进化疗抵抗。但是IDH1是否通过表观遗传修饰参与二甲双胍诱导的子宫内膜癌化疗敏感性还不完全清楚。最近来自美国德克萨斯大学西南医学中心的华人科学家Wenxin Zheng等人对上述问题进行了深入研究。相关研究结果发表在国际学术期刊Oncogene上。

在这项研究中，研究人员通过免疫组化和Elisa实验评估了IDH1在子宫内膜组织和血清中的表达，通过Western blot检测在不同处理的情况下IDH1-α-KG-TET1-Nrf2信号途径中关键分子的表达变化，还借助Dot blot实验评估二甲双胍处理或质粒转染后整体的羟甲基化水平，利用报告基因实验检测IDH1启动子区域抗氧化应答元件（antioxidant response element）的活性，还通过SRB实验检测了癌细胞对化疗药物的敏感性。

通过一系列实验分析之后，研究人员发现因IDH1及其下游介导因子的异常表达导致IDH1信号途径在子宫内膜癌组织中的激活，导致癌细胞产生化疗抵抗，而二甲双胍处理可以消除这种效应。Dot blot和HMeDIP实验揭示二甲双胍能够阻断IDH1-α-KG-TET1介导的Nrf2羟甲基化修饰水平的增强，消除化疗抵抗。研究人员进一步观察到Nrf2能够结合到IDH1启动子区域的抗氧化应答元件激活IDH1-α-KG-TET1-Nrf2调控回路，增强癌细胞的化疗抵抗能力。

总得来说，这项研究表明IDH1-α-KG-TET1-Nrf2信号途径在癌细胞的化疗抵抗方面有重要作用，提示将二甲双胍和化疗药物进行合理的联合使用有望解决化疗抵抗问题。