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　　PARP抑制剂（PARP inhibitors，PAPRis）已经在临床上被用于诱导BRCA缺陷的肿瘤发生合成致死，但是问题在于成功率较低，到目前为止研究人员对其中的原因并不清楚。

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　　近日研究人员在《Cell Reports》上发表的一项最新研究为解决这个问题带来了新思路。研究人员猜想PARPi靶向的BRCA缺陷的肿瘤细胞中RAD52介导的DNA修复损伤机制仍然处于活化状态，因此靶向RAD52应该可以增强PARPi的合成致死效应。

　　为了验证这个猜想，研究人员进行了一系列实验。研究人员发现RAD52抑制剂（RAD52is）可以降低BRCA缺陷癌细胞中的单链复性（single-strand annealing，SSA）和同源重组（homologous recombination，HR）水平。采用抑制剂同时靶向PARP1和RAD52或者使它们显性负性突变可以引起DSBs聚集，从而清除BRCA突变的肿瘤细胞，而不影响无BRCA突变的细胞。

　　特别的是，和Parp1-/-或Rad52-/-的小鼠相比，Parp1-/-+Rad52-/-小鼠表现正常，同时BRCA1缺陷的白血病潜伏期显著延长。最后研究人员在免疫缺陷小鼠中检测了PARPi+RAD52i的合成致死效应，发现可以很好地治疗BRCA1缺陷的肿瘤，同时对正常细胞和组织毒性较低。