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　　来自挪威卑尔根大学、上海中医药大学，以及第二军医大学的研究人员发表了题为“Small molecule promotes β-catenin citrullination and inhibits Wnt signaling in cancer”的文章，报道了一种化学小分子药物硝唑尼特(Nitazoxanide, NTZ)诱导β-catenin降解并阐明了一种全新机制。这将有助于全面系统理解药物的多靶点效应和毒副作用。

　　这一研究成果公布在10月30日的Nature Chemical Biology（IF:15.065）杂志上，文章的通讯作者为上海中医药大学柯细松教授，挪威卑尔根大学Karl-Henning Kalland，和第二军医大学药学院张卫东。第一作者为屈祎博士。

　　Wnt/β-catenin信号通路在胚胎发育、组织修复和肿瘤发生发展中有着广泛而重要的作用。在多种癌症尤其是大肠癌中，Wnt信号通路基因的高频突变导致β-catenin降解受阻、通路异常激活和肿瘤发生。长期以来Wnt/β-catenin通路是药物发现和开发的主要靶标之一，不过迄今为止尚无靶向该通路的药物应用于临床。

　　在这篇文章中，几所高校研究人员共同报道了一种化学小分子药物硝唑尼特(Nitazoxanide, NTZ)诱导β-catenin降解并阐明了一种全新机制。

　　临床上NTZ是一种广谱的抗寄生虫和微生物药物。该研究通过筛选发现NTZ可以显著减少β-catenin蛋白水平和Wnt信号通路活性，并利用化学蛋白组学技术高通量鉴定了NTZ在人类细胞中的直接结合蛋白谱，进一步深入分析发现肽酰基精氨酸脱亚氨酶2(PAD2)是NTZ促进β-catenin降解的功能靶标蛋白。PADs是催化蛋白精氨酸残基转变为瓜氨酸残基的一类酶家族，研究人员通过多种技术手段包括蛋白质谱鉴定了β-catenin的一种全新翻译后修饰模式-瓜氨酸化，并证实了这种修饰调控β-catenin的稳定性。

　　该研究彰显了化学生物学研究技术和手段在药物靶标发现和开发中的优势，高通量无偏差地鉴定药物直接结合蛋白谱不仅为阐明药物作用分子机制指明方向，还为全面系统理解药物的多靶点效应和毒副作用奠定基础，促进开发药物新适应症。