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　　美国国家癌症研究所的一组研究人员发表了题为“Replication Fork Stability Confers Chemoresistance in BRCA-deficient Cells”的文章，发现乳腺癌的肿瘤细胞是通过恢复一些精确的DNA修复信号通路来修补化疗引起的DNA断裂形成化疗耐药的。

　　这一研究成果公布在Nature杂志上。文章的作者，美国国家癌症研究所(NCI)的Andre Nussenzweig博士表示“肿瘤细胞进化出了一些复杂的机制来绕过对精确DNA修复的需求，这构成了我们研究的基础。更深入地认识在突变肿瘤中驱动耐药的过程，将促成一些靶向肿瘤特异性脆弱点的新疗法。”

　　研究人员将保护和稳定DNA复制叉作为一个主要的贡献机制与BRCA1/2突变乳腺癌和卵巢癌耐药联系起来。复制是单个DNA分子生成两个无差别的DNA拷贝的一个细胞过程。这一DNA复制过程是细胞分裂中一个重要的步骤，发生在称作为复制叉的确定位置。

　　当复制叉沿着DNA分子迁移时，存在的一组称作为复制叉障碍的、不同的DNA结构和蛋白，可以破坏复制叉的移动。复制叉迁移遭到破坏可导致复制叉停滞。在复制叉停滞的情况下，BRCA1和BRCA2会被召唤来保护新合成的DNA链。如果缺失这些蛋白，复制叉失去稳定，新合成的DNA会被降解，由此提高了基因组不稳定性及对DNA损伤药物的敏感性。

　　研究人员还鉴别出了其他一些蛋白，例如PTIP、CHD4和PARP1，通过招募一些酶降解新合成的DNA积极促进了复制叉不稳定。缺失这些蛋白可保护复制叉处的DNA，显著扭转BRCA1和BRCA2突变细胞的药物敏感性，使得它们对化疗耐药。

　　这些研究还阐明了肿瘤细胞借助一些复杂的途径逃避了化疗干预，获得了耐药性，因为破坏多个蛋白的活性导致相同的复制叉保护终点。这些结果与临床环境尤其相关，在临床上这些蛋白质的表达似乎是罹患BRCA1和BRCA2突变癌症的患者将如何响应DNA损伤药物化疗的一个指标。

　　综上所述，这些结果强调了在BRCA1/2突变情况下复制叉障碍对于基因组失稳定和药物敏感性的重要性。研究结果还提出，可以利用细胞内这些蛋白质的水平来作为BRCA1/2突变癌症获得耐药的一个预后因子。