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在一项迄今为止最大的最为深入的研究当中，人体性状基因研究协会（Genetic Investigation of Anthropometric Traits Consortium, GIANT）发现83种新的DNA变化影响人身高。这些变化是不常见的，但是它们具有强有力的影响，它们当中的一些调节身高2cm以上。这项针对70多万人的研究也发现几个指向之前未知的生物学通路的基因参与骨骼生长。相关研究结果于2017年2月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Rare and low-frequency coding variants alter human adult height”。
论文共同通信作者、美国波士顿儿童医院研究员、GIANT协会主任Joel Hirschhorn博士说，“尽管我们最近的一项研究已鉴定出基因组中常见的身高相关变化，但是在这项新的研究中，我们寻找低频率发生和罕见发生的变化，这些变化直接改变蛋白功能，而且往往具有更强的影响。为了鉴定这些改变蛋白功能的变化，它们当中的一些是非常不常见的，因而需要巨大的统计学力量。多亏强有力的国际合作，我们成功地实现这一点。”
Hirschhorn是与来自加拿大蒙特利尔心脏病研究所、英国伦敦大学玛丽皇后学院和埃克塞特大学的研究员和将近280个其他的研究团队合作完成这项研究的。
采用一种新的技术
在2014年，GIANT协会通过研究大约25万人，将已知的影响身高的基因变异体总数增加到将近700个，而且这些变异体位于基因组的400多个位点上。该研究涉及采用一种强大的被称作全基因组关联研究（GWAS）的方法，这种方法从众多人口的基因组中快速地扫描以便寻找追踪一种特定性状的标志物。GWAS善于发现常见的基因变异体，但是几乎所有鉴定出的变异体改变身高不到1mm。GWAS并不那么善于捕捉到不常见的但具有更大影响的基因变异体。最后，这些常见的用于追踪性状的变异体往往多数位于基因的蛋白编码部分的外面，这就使得很难找出它们影响哪些基因。
因此，在这项新的研究中，GIANT协会采用一种不同的技术：ExomeChip。这种技术能够测试将近20万个已知的不那么常见的并且改变蛋白编码基因功能的变异体。这些变异体更加直接地指向基因，能够快捷地找出哪些基因在一种特定的疾病或性状中发挥着重要的作用。大多数这样的变异体在之前的身高基因研究中并未接受过评估。
利用来自总共711,428个成年人（初始有46万人参与研究，随后大约有25万多人用于验证这些发现）的ExomeChip数据，GIANT协会鉴定出83个不常见的与成年人身高相关的变异体：51个“低频率”变异体（在不到5%的人中发现到）和32个罕见的变异体（在不到0.5%的人中发现到）。
如今，这些新的发现可解释27.4%的身高遗传力（heritability），比早前的研究增加了20%，不过常见的变异体仍然解释着大部分的身高遗传力。
24%的这些新发现的变异体对身高的影响超过1cm，而且相比于常见的变异体通常产生的影响，它们产生更大的影响。Hirschhorn说，“这一发现与在其他的基因研究中观察到的情形---产生更强影响的变异体在人群中更加罕见---相一致。”
罕见的但又有力的线索
这些罕见的变异体不仅产生较大的影响，而且也指出几十种基因在骨骼生长中发挥着重要的作用。这些基因当中的一些是已知的，但是多数基因（包括SUSD5、GLT8D2、LOXL4、FIBIN和SFRP4）之前并不与骨骼生长相关联。
作为特别令人感兴趣的一个基因，STC2具有两种具有不同的DNA变化，这两种变化都对身高产生更大的影响。论文共同作者、丹麦奥胡斯大学研究员Troels R. Kjaer和Claus Oxvig的进一步研究提示着这些变异体通过影响血液中的生长因子可获得性而给身高产生影响。Hirschhorn说，“蛋白STC2具有抑制人身高的作用，这就证实它是身材矮小者的一种潜在的药物靶标。”
身高：复杂遗传性状的代表
为何要研究身高？身高是复杂遗传性状的“代表”，这意味着它受到多种基因变异体协同作用的影响。身高是容易测量的，因此成为理解多个基因而不是一个基因产生的性状的一种相对简单的模型。
Hirschhorn说，“理解身高的复杂遗传学特征可能给我们研究很难完全理解的多因子疾病（如糖尿病和心脏病）提供蓝图。这项研究证实罕见的改变蛋白功能的变异体能够有助于发现一些重要的基因，不过仍将需要更加大的样品量来完全理解人类生长疾病和其他多因子疾病的遗传学和生物学基础。”
确实，GIANT协会已正在给2百万多人开展关于身高的GWAS研究，而且其他涉及测序数据的研究也在开展中。Hirschhorn说，“我们预测这些更加全面的研究将继续加强我们对人身高的理解，而且更好地获得关于身高的生物学认识，将有助开发出治疗常见疾病的方法。”
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