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　　现任职于中科院上海有机化学研究所和哈佛医学院的袁钧瑛（Junying Yuan）教授多年从事于细胞凋亡机制的研究，是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，并且是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。该发现为世界细胞凋亡研究 领域奠定了研究基础，引发了世界上众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究，也为她当时的研究生导师Horvitz教授获得2002年的诺 贝尔奖做出了重要贡献。

　　8月份，袁钧瑛教授带领的研究小组接连在《Science》和《Genes&Development》等国际权威期刊上发表两项重要研究成果。

　　肌萎缩侧索硬化症是一种由于大脑皮质、脑干、脊髓的运动神经元进行性变性，导致肌肉无力、萎缩、言语、吞咽、呼吸功能障碍的精神变性疾病。有5% -10%的ALS患者是家族性ALS，另外90-95%的患者无家族史，为散发性ALS。当前发现的ALS相关基因包括有超氧化物歧化酶1（SOD1）基 因、膜泡关联膜蛋白相关蛋白B（VAPB）基因、SETX基因、ALS2基因、FIG4基因、共济失调蛋白-2（ATNX2）基因、SPG11基因、血管 生成素（ANG）基因、反式激活反应-DNA结合蛋白（TARDBP）基因、肉瘤熔合（FUS）基因、视神经蛋白（OPTN）基因、VCP基因和泛素 -2（UBQLN2）基因等。研究发现，OPTN突变与家族性和散发性ALS有关联。但目前对于这一蛋白在中枢神经系统（CNS）中的作用以及它促成 ALS病理的机制尚不清楚。

　　坏死性凋亡是近年来发现的一种新的细胞死亡形式，它在向细胞下达死亡指令的同时，刺激了一种炎症反应让免疫系统知道出现了一些问题。然而，当这一细 胞死亡信号通路开始出现失控时，它可以导致炎症性疾病。坏死性凋亡还牵涉到神经退行性疾病、失血引起的脑损伤，以及某些病毒感染。坏死性凋亡主要是通过 RN途径所调控，这一调控途径包含：受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3激酶相关作用形成坏死复合体(necrosome)，并且通过 RIPK3所调控的磷酸化作用使MLKL活化，活化后的MLKL从细胞浆转移到细胞膜并使细胞膜完整性破坏，最终导致细胞坏死。

　　8月5日在《Science》发表的一篇文章中，研究人员发现optineurin通过调控RIPK1的周转抑制了RIPK1依赖性的信号。丧失 OPTN可通过中枢神经系统中一些凋亡性坏死机器，包括RIPK1、RIPK3和MLKL的作用导致进行性髓鞘形成障碍和轴突退行性病变。并且，在 SOD1G93A 转基因小鼠和来自人类ALS患者的病理样本中常可看到RIPK1和RIPK3介导的轴突病理学。

　　因此，研究结果表明RIPK1 和RIPK3在介导进行性的轴突退行性病变中发挥了至关重要的作用。此外，抑制RIPK1激酶或可为治疗以轴突退行性病变为特征的ALS和其他人类退行性疾病提供了一种轴突保护策略。

　　泛素蛋白酶体系统（UPS）和自噬是两种重要的细胞内降解机制，介导细胞内蛋白质组互补体系的通量。同时激活UPS和自噬，可能为错误折叠蛋白的清除，提供了一种强大的策略。然而，目前还不清楚的是，UPS和自噬是否是通过一种共同的调控机制而得以控制。K48通过USP14的泛素化已知可抑制UPS。

　　8月1日在《Genes&Development》杂志上发表的一项研究中，袁钧瑛院士带领的研究小组表明，USP14通过负向控制Beclin 1的K63泛素化，而调控着自噬。此外，该研究小组发现，Akt 介导的磷酸化对USP14的激活，可为Akt提供一种机制，通过促进K63去泛素化而负向调控自噬。这项研究表明，Akt调节的USP14活性可通过分别 控制K48和K63泛素化，调节蛋白酶体降解和自噬。因此，USP14调节为Akt提供了一种机制，来控制蛋白酶体和自噬降解。研究人员指出，抑制 USO14可能提供了一种策略来促进UPS和自噬，以开发新的疗法靶定神经退行性疾病。