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　　1962年，肯尼迪总统宣布将在60年代结束前把人送到月球并安全返回。7年以后阿波罗11号成功登月并安全返回地球。2014年马航MH370失联，尽管全球多个国家用最先进的技术大范围寻找至今音信全无。60年代初控制、飞行技术远不如现在，据说阿波罗11号登录控制系统计算能力不如现在的手机，但高度集中的努力实现了人类的梦想。而MH370只要发现一丝蛛丝马迹找到整个飞机的可能性就很大，但这个最初线索一直没有找到。

　　登月和寻找MH370都是高度复杂的工作，但需要不同的策略。那么作为世界上最复杂工作之一的新药开发是应该采用更像登月还是更像寻找MH370的策略？这个问题和先有鸡还是先有蛋、人之初性本善还是性本恶这样问题一样，反映了提问者对一个复杂过程的简单化理解。更具有指导意义的提问是鸡/蛋循环是如何演化来的、人的复杂天性在哪些后天环境中表现为善恶。新药开发的概念验证线索和寻找MH370类似，把线索变成最后产品则需要登月的锲而不舍和高强度投入。

　　真正的优质概念验证发生率很低，而且随机性很强。这和寻找MH370类似，很难预测或者计划。现在最好的策略也和寻找MH370一样要多元化。宏观策略上大分子、小分子、蛋白、RNA、基因疗法、细胞疗法都要尝试。具体到每个领域如抗肿瘤，细胞毒、靶向疗法、免疫疗法、表观基因要全面出击。一旦概念验证被实现，如何跟踪这个新发现则和登月很相似，最有效组合资源、经验最丰富的企业通常会胜出。概念验证通常是一个新机理研发的催化剂，而高强度投入是很多产品成功上市和实现全部价值的必经之路。

　　比如最近比较热门的CDK4/6抑制剂其实已有20年的研发历史，但是在辉瑞2009年二期之前大家都持观望态度，连一般投入也没有更不用说高强度投入。早期的CDK抑制剂选择性不好，所以毒性很大，经常不能达到治疗剂量。去年第一个上市的Palbociclib早在2001年就由Park-Davis科学家合成，但被辉瑞收购后并未得到及时开发。2007年UCLA的科学家发现Palbociclib对乳腺癌、尤其ER阳性乳腺癌在体外十分有效，并发现和来曲唑联用有协同作用。几乎同时有些基础研究显示有些乳腺癌完全依赖CDK4。在这些因素下辉瑞在2009年开始了Palbociclib的二期临床并证明其积极疗效。这个观测大大加快了制药工业对这个靶点的投入。Palbociclib去年首先上市，已经成为辉瑞产品线里最重要的一个组成部分，上市一年多一点上季度销售已达到4.3亿美元。诺华的ribociclib（LEE011）三期临床因疗效优异今年5月被提前终止，有望今年上市。礼来的abemaciclib则直接从一期跳进三期临床，紧随其后。整个CDK4/6市场五年之内被瓜分完毕。

　　免疫疗法是另一个例子。利用自身免疫控制肿瘤是个有百年历史的策略，但从细胞因子IL2到肿瘤疫苗Provenge，免疫疗法一直疗效有限、毒性显着。甚至2011年第一个检查点抑制剂Yervoy上市也未能激起制药工业的广泛兴趣，因为当时多数人认为免疫疗法只在少数和免疫系统对抗激烈的肿瘤如黑色素瘤有一定前景。2012年ASCO年会上施贵宝首先公布了其PD-1抗体Opdivo在非小细胞肺癌的显着效果，这表明检查点抑制剂可能在更大范围内有效。这成了现在免疫疗法大潮的开始，制药工业和其投资者在免疫疗法的投入可谓前无古人。不仅大量免疫疗法生物制药公司频繁IPO，默沙东、施贵宝、罗氏等大药厂都有近百免疫疗法临床试验在进行。自2012年施贵宝ASCO肺癌报告后，短短4年已有两个PD-1、一个PD-L1抑制剂被批准用于黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、淋巴癌，并在多种其它实体瘤、血液肿瘤显示疗效。免疫疗法组合更是美国肿瘤登月计划的核心，也是大药厂兵家必争之地。

　　诺华的心衰药物Entresto则从另一个角度诠释了高强度投入的重要性。Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。在一个叫做PARADIGM-HF的三期临床中，Entresto和标准疗法依那普利比降低20%心脏病死亡率，实验被提前终止。这是20年来首个心衰新药，而且目前不存在任何竞争对手。但是诺华为了增强医生使用信心、把适应症扩大到心衰各种亚型、在所有相关领域为未来竞争对手设置壁垒（现在新药上市需和标准疗法比较），今年五月诺华宣布将开始一个叫做FortiHFy的项目，将在未来五年内完成40个Entresto的临床试验。这是新药开发史上闻所未闻的事情。

　　所以寻找概念验证和把概念转化成可以帮助病人的产品都很重要、都很困难，不同企业侧重点不同、优势不同。寻找概念验证方面小的生物技术公司因为技术先进并对技术风险承受力较高所以占有一定优势。而大药厂则临床开发经验丰富、与药监部门沟通顺畅、经济实力雄厚、宏观设施全面，所以在高效率转化成产品方面优势明显。这组成了现在多姿多彩的新药研发生态系统。