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　　Angelman综合征是一种神经发育疾病，其主要临床表现是严重的智力障碍、发育迟缓、共济失调、癫痫、语言缺失、自闭并伴随不合适大笑等异常行为，所以该疾病又称“快乐木偶症”（happy puppet syndrome）。Angelman综合症是由E3泛素连接酶UBE3A的突变或缺失导致的。而含有该基因的染色体片段15q11-q13重复或UBE3A的活性增加则导致自闭症。因此，UBE3A的不同突变导致两种不同的疾病。自闭症是起病于婴幼儿时期的发育障碍疾病，表现为社会交往障碍、语言交流障碍、兴趣狭窄和行为刻板。Angelman综合症和自闭症不仅给患儿和家庭造成终生的痛苦，同时也为家庭和社会带来沉重的经济负担。深入研究UBE3A在神经系统的功能对于理解Angelman综合症和自闭症的发病机制具有重要的理论意义，也具有潜在的临床应用潜力。

　　中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组多年来一直致力于研究神经发育相关的神经精神疾病病理发生机制，发现了多个调控突触发育的基因（相关阅读：张永清PLoS Genetics解析神经突触发育调控新机制；中科院J Neurosci解析癌症抑制因子；《中国科学：生命科学》推出中科院遗传所专题）。近期，张永清研究员带领的课题组在国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》发表题为“Angelman Syndrome Protein Ube3a Regulates Synaptic Growth and Endocytosis by Inhibiting BMP Signaling in Drosophila”的研究成果，进一步阐述了UBE3A的神经元功能，并对于理解UBE3A相关疾病的发病机制，提供了新的视角。

　　UBE3A的表达如果发生改变——通过蛋白酶体介导的途径参与蛋白质降解，就会引起Angelman综合征（AS）和自闭症中观察到的神经发育和行为缺陷。然而，我们对于UBE3A的功能以及UBE3A相关疾病的发病机制，还知之甚少。

　　在这项研究中，为了理解UBE3A在神经系统中的体内功能，研究人员制备了ube3a（UBE3A的果蝇同源基因）的多个突变体。研究人员发现，与野生型果蝇相比，果蝇ube3a突变体的肌肉神经接头（NMJs）突触的形态发育异常，突触扣结数明显增加。ube3a突变体神经肌肉突触荧光染料内吞能力明显减弱。电生理结果显示ube3a突变体在低频刺激下突触传导正常，但在高频刺激下则不能有效维持突触传递，表明突触内吞缺陷。

　　遗传学和生物化学分析显示，ube3a突变体的神经系统中骨形成蛋白（BMP）的信号上调。免疫化学研究表明，在ube3a突变体中，Thickveins (Tkv，一种I BMP受体)、而不是其他BMP受体Wishful thinking (Wit) 和Saxophone (Sax)的蛋白水平有着显著增加。Ube3a与Tkv胞质尾区的泛素化赖氨酸227结合在一起，并促使其在Schneider2细胞中的白酶体降解。Ube3a对Tkv的负调控作用，在哺乳动物中是保守的。这些结果指出，Ube3a通过抑制BMP信号在调节NMJ突触发育中发挥至关重要的作用。本研究进一步阐述了UBE3A的神经元功能，并对于理解UBE3A相关疾病的发病机制，提供了新的视角。