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　　研究人员一直想开发一种药物，来抑制一个能帮助癌细胞增殖和存活的蛋白质，结果却发现，该药物在临床上的表现并不好。这是研究信号传感器抑制剂与转录激活因子STAT3（在许多癌症中扮演重要角色的一个蛋白）的科学家们所面临的困境。当在一个小鼠模型中敲除STAT3之后，研究人员观察到，T细胞的免疫反应增加，从而指出了一个有价值的治疗靶标。然而，靶定肿瘤中的STAT3，目前只得到了有限的成功。

　　去年9月份，美国莱斯大学的研究人员，与贝勒医学院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员合作，研制出一种小分子，能够给STAT3这个蛋白质带来双重打击，相关结果发表在国际化学权威期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie）（权威期刊：阻止白血病复发的关键）。随后在11月份，由洛克菲勒大学分子细胞生物学实验室主任James E. Darnell带领的研究小组， 发现了靶定STAT3的一种新方法，相关研究发表在《PNAS》杂志（靶定癌蛋白STAT3的新方法）。

　　现在，美国Wistar研究所的研究人员发现了STAT3在未成熟髓系细胞（称为髓源性抑制细胞，MDSC）中是如何表现的，他们认为，这为一种更有效的方法——利用STAT3抑制剂来阻止癌症发展，打好了基础。相关研究结果发表在2月16日的《Immunity》杂志上。

　　在健康个体中，MDSCs可调节免疫反应和组织修复，这些细胞群在炎症、感染和癌症中迅速扩张。然而，当这些细胞迁移到肿瘤部位之后，它们可以分化为肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs），这反过来又可以促进肿瘤中血管的形成，并促使肿瘤细胞的侵袭性和活动性增强。以往的研究表明，STAT3在MDSCs扩张中发挥重要的作用，因此研究人员研究决定探究， STAT3和MDSC分化之间是否存在一种关联。

　　本文通讯作者、Wistar研究所转化肿瘤免疫学项目负责人Dmitry I. Gabrilovich教授指出：“研究指出，STAT3是肿瘤发生发展中的一个重要靶标。从临床上说，我们没有观察到所期望的强大结果。这项研究的目的在于，发现为什么会发生这种情况，并找出一种方法，使这些治疗方法如我们期待的那样有效。”

　　Gabrilovich及其同事分析了癌症患者的血液样本，来确定活动的水平。尽管STAT3活动驱动着MDSCs的扩张，并参与由细胞介导的免疫反应，但他们发现，高水平的STAT3活动实际上可防止MDSCs分化为巨噬细胞。肿瘤内低水平的STAT3引起了这种活性，但水平足够低，因此，STAT3抑制剂不能有效地靶定STAT3。

　　是什么原因导致肿瘤MDSC中低水平的STAT3活性，从而有助于驱动它们分化为TAMs？答案在于肿瘤微环境。缺氧或氧气不足，是一种现象，在肿瘤发生时，他们在他们的血液供应。缺氧是肿瘤内的一个现象，当肿瘤过大而不适于它们的血液供给时，会发生缺氧。当发生缺氧时，CD45（存在于髓系和淋巴细胞中的一个蛋白质）的活性增加。正是CD45活性的这种增加，降低了STAT3的水平，从而使MDSCs分化为TAMs。

　　最后，研究人员想知道，靶定CD45是否将有助于STAT3抑制剂变得更为有效。在一个被证明为抗STAT3抑制剂的肉瘤中，该研究团队将一种实验性的STAT3抑制剂——称为JSI-124（葫芦素I），和唾液酸酶——一种可破坏CD45酶活性的细胞，结合起来使用。当JSI-124或唾液酸酶单独使用时，它们要么对肿瘤生长没有任何的影响，要么会促进肿瘤的进展。当这两者联合使用时，结果是显著的抗肿瘤活性。

　　本文第一作者、Wistar研究所Gabrilovich实验室的Vinit Kumar博士指出：“我们的研究结果表明，唾液酸酶能使肿瘤中的骨髓细胞，对之前无效的STAT3抑制剂变得敏感。我们证实，只要我们考虑到影响肿瘤微环境的其他因素，STAT3的确是癌症免疫疗法一个很大的潜在靶点。”