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　　1月22日，任职于复旦大学及加州大学圣地亚哥分校的管坤良（Kun-Liang Guan），与复旦大学生物医学研究院的青年研究员袁海心（Hai-Xin Yuan）博士，在《Cell Research》杂志上发表了一篇题为“Structural insights of mTOR complex 1”的文章，我们亮点推荐了近期发布在《科学》（Science）杂志上的一项重要新成果。

　　在这篇文章中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zürich)的研究人员借助高分辨率冷冻电子显微镜(Cryo-EM)揭示出了人类mTORC1的结构。作者从昆虫细胞中纯化出了结合FKBP12-rapamycin的mTORC1复合体（包含人类mTOR、Raptor和mLST8）。冷冻电子显微镜单颗粒分析重建出了总分辨率为5.9埃（Å）的结构。为了补充重建的mTORC1，作者们还解析了嗜热毛壳菌Raptor (CtRaptor)的结构，其显示与人类Raptor具有44%的序列同源性。

　　在进一步的研究中，作者们探讨了Raptor对于mTORC1复合体形成的贡献。结果显示，mTORC1二聚体形成依赖于mTOR结构域的互作，而不依赖于Raptor。由此，他们提出了Raptor结合有可能并未直接参与二聚体形成，而是稳定了mTOR N-末端的形成这一模型。

　　通过mTORC1的结构，研究人员还揭示出了mTORC1底物选择性与传递的一些重要信息，阐明了mTORC1的一些结构亚基和FKBP12-rapamycin限制接近隐蔽的mTOR活性位点的机制。值得注意的是，与以往的研究结果相反，这项研究指出FKBP12-rapamycin结合对mTORC1稳定性不产生影响。

　　在文章的最后管坤良教授与袁海心博士指出，这项Science研究获得了有关mTORC1结构的一些新见解，并提供了mTORC1功能调控的一些重要信息。揭示出mTOR的激酶结构域总是保持一种组成型激活构象。与Raptor结合限制了底物接近mTOR激酶活性位点，因为Raptor RNC结构域直接定位在了mTOR活性位点裂隙，由此解释了Raptor调控mTORC1底物选择性的机制。此外，mTORC1新结构还揭示出了 FKBP12-rapamycin是通过阻断接近mTOR激酶活化未来来抑制mTORC1的。但由于当前的分辨率(5.9 Å)还不足以揭示底物的氨基酸侧链以及对二聚体形成及活性控制至关重要的位点，仍然需要进一步地改进这一mTORC1结构。

　　mTOR是存在于所有真核生物细胞中的一种重要的细胞生长调控激酶，其在细胞中形成大型的分子复合体。mTOR以两种不同的复合体形式存在：mTORC1和mTORC2，分别以独特的辅助蛋白Raptor和Rictor进行区分。mTORC1调控蛋白质和核糖体的生物合成、营养物质的吸收和细胞自噬等过程。mTORC2调控肌动蛋白细胞骨架的排列、细胞的存活、脂质的合成等过程。一般认为，mTORC1对雷帕霉素敏感，而mTORC2对雷帕霉素不敏感。

　　近年来，管坤良教授在对mTORC信号通路的机制研究中取得不少突破性成果。2009年，他的研究小组在《Cell Metabolism》发表文章，揭示出mTOR信号会影响Pomc神经元，过度活跃的mTOR信号会阻断机体的代谢异化功能，加上过度的摄取营养导致生物体产生肥胖症。去年1月，管坤良教授在Science杂志上揭示，不同氨基酸对mTORC1的调控并不相同。亮氨酸对mTORC1的激活需要Rag GTPase，但谷氨酰胺的激活作用并不依赖于Rag GTPase。11月，再度在《Cell Research》杂志上发表文章证实，Hippo信号通路主要效应器YAP/TAZ通过调节氨基酸信号诱导mTORC1激活促进了细胞生长。