来源：分析测试百科网

　　上海交通大学医学院瑞金医院的陈赛娟（Saijuan Chen）院士及同事们，近日在《Frontiers of Medicine》杂志上发表了一篇重要的综述文章，指出突变的DNA甲基化调控因子赋予了造血干细胞白血病前期干细胞（preleukemic stem cell，pre-LSCs）特性，是白血病发病和复发的必要条件，由此提出了白血病一种有前景的治疗新策略。

　　AML是一种骨髓性白细胞(而非淋巴性白细胞)异常增殖的血癌。其特点是骨髓内异常细胞的快速增殖而影响了正常血细胞的产生。AML是成年人最常见的急性白血病，我国AML的年发病率是1.62/100000，近年来有增加的趋势。

　　遗传突变被视为是AML发病的驱动因子。近年来测序技术的快速发展，研究报道了许多在AML中频繁突变的新基因，它们控制了AML的发病与复发。这些研究结果表明需要将驱动突变，尤其是最早期的单一突变与后续的乘客突变区分开来。

　　DNA甲基化是基因组表观遗传修饰的重要机制之一，通过影响染色体结构的稳定性、基因表达的选择性、DNA的复制、重组及修复等多方面调节细胞分化和个体发育。人体内正常的DNA甲基化模式是机体保持稳态的重要基础，异常的改变则会导致一系列生物学过程的紊乱，产生疾病。

　　研究发现，在人类肿瘤疾病中肿瘤相关基因会发生低甲基化或超甲基化现象，表明DNA甲基化模式的改变与肿瘤的发生发展有关。基因组甲基化模式的建立和维持由DNA甲基转移酶（DNMT）负责完成。在哺乳动物中，主要存在3类具有催化活性的DNMTs——分别是DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，以及1个缺少甲基转移酶活性的类似蛋白DNMT3L。

　　DNMT3A在肿瘤相关基因表观遗传调控过程中，一方面可以直接行使催化功能对目的基因启动子的CpG岛甲基化，实现甲基化状态改变达到转录沉默效果；另一方面可以通过特定的结构域与相关因子协同作用来实现特异性甲基化模式。在肿瘤发生中DNMT3A可与细胞内的转录因子、组蛋白甲基转移酶及miRNA作用，共同完成对肿瘤相关基因的调控。

　　近期的研究发现，pre-LSCs有可能是引发AML的第一步，并且是逃避治疗、触发AML患者疾病复发的罪魁祸首。DNMT3A突变研究表明，在大约25%的AML患者中DNMT3A基因突变导致了pre-LSCs形成。pre-LSCs与正常造血干细胞相似，但却异常生长。这些细胞能够在化疗中存活下来，并可在缓解期的骨髓中找到它们。它们形成了一种细胞库，可能最终获得其他一些突变而导致了疾病的复发。

　　陈赛娟院士在文章中指出，尽管DNMT3A突变有可能只是将造血干细胞转变为了pre-LSCs，而未造成完全成熟的白血病，这一驱动突变似乎从AML发病到复发持续地发挥功能。因此，在AML中鉴别并靶向DNMT3A突变一类的白血病前期突变，是治疗AML及减少复发风险的一种有前景的策略。