Layla接受了来自健康受体的基因编辑免疫细胞。图片来源：Sharon Lees
多亏了接受来自他人改造免疫细胞的基因编辑技术，1岁白血病女孩Layla正处于缓解期。
她的情况代表了基因编辑作为治疗方法的第二次试验——首次试验于去年在艾滋病患者身上开展。更多类似试验正在计划中，各公司也在准备试验将编码基因编辑酶的DNA直接注入人体的疗法。
位于伦敦的英国国家医疗服务系统儿童信托所属大奥蒙德街医院免疫学家Waseem Qasim带领团队对上述女孩进行了治疗。他介绍说，团队曾计划于明年在10～12位患者身上开始安全性试验。不过，当研究人员偶然间遇到这名所有其他治疗方法均被宣告失败的婴儿时，他们获得了利用最新技术对其进行治疗的特别许可。最新技术由一家总部位于法国巴黎的公司——Cellectis的研究人员开发。Qasim表示，接受治疗的几个月后，女孩表现得不错。该团队将在12月于佛罗里达州奥兰多举行的美国血液病学会会议上展示这一案例。
为实施这一疗法，研究人员从健康供体中提取了被称为T细胞的免疫细胞，并将其暴露在一种名为TALEN的DNA剪切酶中。当被注射进白血病患者体内时，这种酶会使有可能引发供体细胞攻击的免疫基因失活，并且改造这些基因，以保护新细胞免受病人正在服用的抗癌药物的攻击。
随后，病人会接受摧毁用改造细胞替换的免疫系统的治疗。Qasim表示，对于白血病患者来说，这种疗法并非永久性的解决办法，而是充当了一座“桥梁”，使病人能够活着，直到匹配的T细胞受体被找到。
首次在人体中使用基因编辑采取了类似的间接体内疗法。去年，位于加州的桑加莫生物科技公司发表了一项临床试验的结果。试验中，研究人员利用经基因编辑的细胞治疗了12名艾滋病患者。研究人员利用的是一种名为锌指核酸酶（ZFN）的DNA剪切酶，而不是TALEN。当被加入从病人身上提取的血液中时，ZFN剪掉了被艾滋病病毒靶向的T细胞上的一种蛋白基因。随后，研究团队将这些细胞注回患者体内。结果是积极的——在宣布该成果时，一半参与者已停止服用抗逆转录病毒药物。桑加莫公司表示，目前它已用这种疗法治疗了70多位病人。
不过，对于一些疾病来说，在体内编辑基因组更行得通。比如靶细胞位于器官或组织内，并且和血液相比更难移除。
在一项于今年10月在美国国家科学、工程和医学院会议上展示的研究中，桑加莫公司资深科学家Fyodor Urnov报告说，他的团队将病毒——携带有编码ZFN和IX因子正常版本的基因——注射进15只猴子的体内。IX因子是由肝脏产生的一种凝血蛋白，在人体内发生突变后会引发B型血友病。
ZFN剪切的基因组部分能编码一种名为白蛋白的蛋白。这种蛋白在肝脏中被大量制造出来，并且被插入IX因子基因的一个健康版本。该团队发现，猴子的肝脏开始产生更多的IX因子：上述蛋白在血液中的浓度增加了10%。Urnov表示，这一位点是插入其他基因的好地方，并将白蛋白基因比作“人类基因组中的USB端口”。
Urnov介绍说，一个批准所有涉及DNA修饰临床试验的美国国立卫生研究院委员会，在今年9月为IX因子疗法的人体试验开了绿灯。不过，桑加莫仍必须获得美国食品和药物管理局（FDA）的许可。Urnov表示，公司将在今年年末提出申请，如果成功，试验会在明年年初开始。桑加莫还计划申请开展一些其他体内基因编辑试验，包括对血液疾病——血红蛋白病和β-地中海贫血症的治疗。
不过，桑加莫并非唯一一家计划开始在人体中测试这种方法的公司。11月3日，位于马萨诸塞州的生物科技初创企业——爱迪塔斯医药公司宣布，希望到2017年开始一种涉及体内基因编辑疗法的试验。研究人员将把编码CRISPR/Cas9基因编辑体系的DNA注射进患有一种罕见视网膜疾病——先天性黑朦的病人眼中，以修正一个变异基因。
无论是体内还是体外疗法，都会引发基因组中其他地方的剪切和突变，但体内疗法会带来另一种担忧，因为传递DNA的载体在被注射后能在人体中保持很多年的活性。正在研究血友病IX因子基因疗法的宾夕法尼亚大学生物学家Valder Arruda担心，这会造成无法预见的影响，比如对DNA剪切酶产生免疫反应。不过，桑加莫公司表示，尚未在动物研究中发现此类破坏性影响的证据。
Qasim则表示，体内编辑的其他挑战包括，确保足够的靶细胞真正被编辑，以及载体能将“载荷”运送到身体的正确部位。（宗华）
《中国科学报》 (2015-11-18 第3版 国际)
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