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　　来自中国科学院上海生命科学研究院的研究人员，采用荧光寿命成像显微镜（FLIM）和荧光共振能量转移（FRET）技术，揭示出γ-分泌酶（γ-Secretase）调节剂和抑制剂可诱导Presenilin 1 （PS1）不同的构象改变。这项研究发表在近期的《Journal of Alzheimer"s Disease》杂志上。

　　中科院上海生命科学研究院细胞生物学重点实验室的裴钢（Gang Pei）院士和赵简(Jian Zhao)博士是这篇论文的共同通讯作者。裴钢教授1999年当选中国科学院院士。2001年当选第三世界科学院院士。主要从事细胞信号转导与调控领域前沿的基础研究，在包括Nature、Cell、Nature medicine等国内外权威学术刊物上发表论文100多篇，这些论文已被SCI收录的专业刊物引用逾千次。曾先后获得过求是科技基金会“杰出青年学者奖”、何梁何利科技进步奖、国家自然科学二等奖、上海市自然科学一等奖等奖励。

　　阿尔茨海默氏症（AD）是老年人群体中最常见的神经退行性疾病，对于病人是种非常沉重的负担，且难以治愈，随着过去几十年中AD患者人数的增加，对于该病的研究和治疗更加急迫。在临床方面，病人首先会表现出短期记忆丧失，随后会发生执行功能障碍、意识错乱、焦虑及行为障碍，AD的病理改变主要包括老年斑的形成，神经元纤维缠结，突触缺失和神经退行性改变。

　　γ-分泌酶复合物在AD中起着非常重要的作用。γ-分泌酶主要由四个组分组成，包括早老素（presenilin,PS）、nicastrin(NCT)、早老蛋白增强子-2（PEN-2）和前咽缺陷蛋白（APH-1），主要影响APP的裂解，释放Aβ，形成淀粉样斑块。γ-分泌酶也可以裂解Notch蛋白、N-钙黏着蛋白以及其他重要信号分子。阐明γ-分泌酶结构及动态构象变化对于发现靶向该酶的药物具有重要的意义。尽管电子显微镜分析提供了一些重要的结构信息，尚需进一步探讨γ-分泌酶在细胞内的动态改变。

　　在这篇文章中研究人员报告称，他们发现PS1内部FRET探针可以整合到γ-分泌酶复合物中，并具有分泌酶活性。来自荧光寿命成像显微镜和受体漂白FRET的检测结果显示，当单独表达PS1荧光探针或结合表达其他分泌酶亚基Aph1aL、Nicastrin和Pen2时显示出不同的PS1内部FRET，表明可以利用PS1内部FRET来探查γ-分泌酶复合物的构象改变。此外，研究人员评估了γ-分泌酶活性干扰复合物是否可以诱导PS1不同的构象改变。结果显示，γ-分泌酶调节剂和抑制剂可以不同的方式影响PS1内部FRET。

　　这些结果证实，可以应用FLIM和受体漂白FRET来监测γ-分泌酶中不同的PS1构象改变。