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　　来自北京大学肿瘤医院、中科院北京基因组研究所的研究人员在新研究中证实，PBX3是多个miRNAs的靶点，其对于肝脏肿瘤起始细胞（tumour-initiating cell，TICs）至关重要。这一研究发现发布在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

　　北京大学肿瘤医院的张志谦（Zhiqian Zhang）研究员是这篇论文的通讯作者。其主要专业领域为肿瘤分子细胞生物学，从事肿瘤干细胞生物学以及肿瘤复发转移的分子机制及阻遏研究。

　　我国是肝癌高发的地区，约占世界新发病例的55%，其中80%～90%为肝细胞癌。由于大 多数肝细胞癌在诊断时即丧失手术机会，且对常规化疗和放疗的反应有限，而那些可手术的病例又面临高达50%的术后两年复发率，因此肝癌死亡率极高。肿瘤干 细胞的存在被认为是肿瘤发生、发展和治疗失败的根本原因，因而发现和鉴定肝细胞癌的肿瘤干细胞、研发针对肿瘤干细胞的治疗手段有望为肝癌的治疗带来新的曙 光。

　　在2013年发表于《癌细胞》（Cancer cell）杂志上的一项研究中，张志谦研究员与北京大学肿瘤医院的邢宝才教授合作，研发出了一个针对复发肝癌来源细胞的单克隆抗体1B50-1（延伸阅读：北京大学Cancer cell研发新型癌症抗体）。利用1B50-1抗体证实了电压依赖性钙通道α2δ1亚 基是肝细胞癌肿瘤起始细胞的标记物。α2δ1阳性的肝细胞癌具有肿瘤干细胞特性，且这些细胞在手术切缘组织的检出，肝癌病人术后会很快复发且预后不良，因 此提出这些细胞是肝癌复发的起源细胞，有望通过检测手术切缘组织中是否存在这些细胞预测肝癌复发和预后，并指导个体化治疗方案的选择。

　　此外，研究人员还证明了目前文献中广泛接受的肝癌干细胞标志物CD13、CD133、EpCAM阳性的肿瘤干细胞群体主要归因于α2δ1阳性细胞的 存在。α2δ1通过调控钙离子的内流在肿瘤干细胞的自我更新、成瘤、存活等肿瘤干细胞生物功能行为中发挥重要作用，抑制α2δ1可以诱导肝癌干细胞凋亡、 抑制其干性和致瘤能力。1B50-1抗体与表阿霉素联用在肝癌治疗的动物实验中显示出良好前景。α2δ1可以引起ERK1/2磷酸化，控制BMI1、 ABCG2、OCT4等与肿瘤干细胞特性密切相关基因的表达。本工作为肝癌干细胞的分离鉴定提供了新标志物，为靶向肿瘤干细胞的肝癌治疗提供了新的靶点和 候选药物，并从细胞和分子水平揭示了肝癌复发的机制，为肝癌预后判断和治疗药物研制奠定了基础。

　　在这篇最新的文章中，张志谦课题组直接确证了α2δ1是肝癌肿瘤起始细胞的表面标志物，鉴别出了let-7c、miR-200b、miR-222和 miR-424是α2δ1+肝癌肿瘤起始细胞的抑制因子。有意思的是，研究人员发现所有4个miRNAs协同靶向了PBX3，这是获得及维持肿瘤起始细胞 特性的充分及必要条件。并且，PBX3驱动了一个重要的转录程序，激活了对肝癌肿瘤起始细胞干性至关重要的一些基因包括CACNA2D1、EpCAM、 SOX2和NOTCH3的表达。此外，CACNA2D1和PBX3 mRNA的表达是肝癌患者不良预后预测指标。

　　这些研究结果揭示出了控制肝癌肿瘤干细胞表型开关的一个重要信号通路。