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　　最近，来自哈佛大学和其他研究机构的一组研究人员，在化学与生物化学教授Matthew Shair的指导下发现，从海绵（sea sponges）中分离、随后在Shair实验室合成的一种分子，可遏止癌细胞的生长，从而为白血病的治疗开辟了新的途径。这项研究发表在九月二十八日的国际顶级学术刊物《Nature》。

　　Shair教授说：“我们发现，这个分子（命名Cortistatin A）能非常有力而有选择性的抑制急性髓细胞白血病（AML）细胞的生长，于是我们就在AML小鼠模型中进行了检测，发现它就像我们曾发现的其他任何分子一样有效，而且没有有害的影响。这表明，我们确定了一种有前途的新疗法。这种方法可能很快就能应用于患者检测。”

　　Shair教授说：“我们合成了cortistatin A，通过优化它的药物样属性，正在根据它开发新的疗法。由于缺乏有效的AML疗法，因此我们认识到，尽快促进这个分子的临床试验，是非常重要的。”

　　药物开发过程需要花费数年的时间，但是Shair实验室确定了一种开发候选药物，可以考虑进入后期临床前开发，然后进入临床试验。还需要一个工业合作伙伴协作，才能走向最终的监管批准。

　　Shair解释说，这个分子通过抑制一对几乎完全相同的激酶（称作CDK8和CDK19）而发挥作用，他们的这项研究表明，这个分子在白血病细胞的增长中发挥关键的作用。

　　激酶是细胞核中一个知之甚少、大规模结构（称为中介复合体）的一部分，中介复合体是转录因子和转录机制之间的一个桥梁。Shair和他的同事们发现，这两个特异性激酶，没有关闭所有的转录，而是具有基因特异性的效果。

　　Shair说：“我们用cortistatin A处理AML细胞，并测量了对基因表达的影响。其中第一个令人惊讶的发现是，它影响非常少数的基因——我们认为它可能影响数千个基因，但实际上它只影响几百个。”

　　当Shair、化学和化学生物学高级研究助理Henry Pelish和博士研究生Brian Liau仔细研究哪些基因受影响时，他们发现，许多基因与被称为“超增强子”的DNA调控元件有关。

　　Shair解释说：“人体中有大约220种不同的体细胞类型——它们都有相同的基因组，但它们必须形成像皮肤、骨、肝细胞这样的器官。在所有的细胞中，有相对较少数的DNA调控元件，称为超级增强子（super-enhancer）。这些超级增强子可驱动基因的高度表达，其中许多决定着细胞的身份（cellular identity）。一大部分癌症的情况是，细胞身份丢失，细胞分化差，被困在一个几乎干细胞样的状态中。”

　　而一些有前景的癌症治疗策略，可通过下调这样的细胞身份基因，攻击疾病，Shair和同事们惊讶地发现，他们这个分子确实可以提高AML细胞中这些基因的活性。

　　Shair说：“在这项研究之前，我们的想法是，癌症可增加这些基因，使细胞处于一种过度增殖的状态，从而影响细胞的生长。但我们的分子只告诉了故事的一部分，并且，癌症将这些基因的剂量保持在一个狭窄的范围内。如果太低，细胞就会死亡。如果它们升的太高，正如cortistatin A，它们就会回到正常的身份，并停止生长。”

　　几年前，Shair的实验室开始对这个分子感兴趣，不久之后其他研究人员首次分离并描述了这个分子。早期的研究表明，它似乎只抑制少数的激酶。

　　Shair说：“我们测试了大约400个激酶，发现在细胞中这个分子只抑制CDK19和CDK8，从而使其成为目前最有选择性的激酶抑制剂。精确击中一个特定目标化合物（如cortistatin A），可以帮助减少副作用和提高疗效。在某种程度上，它打破了教条，因为我们认为，一个分子不可能具有这种选择性，并结合所有人类激酶（大约500个）共有的一个位点，但这个分子可以做到这一点，而且是因为它的三维结构。有趣的是，大多数激酶抑制剂药物没有这种三维结构。Nature告诉我们，要达到这个特异性水平的一种方式是，使分子更喜欢cortistatin A。”

　　Shair的研究小组成功合成了这个分子，这有助于他们研究它是如何工作的，以及为什么它会影响一种特定类型细胞的生长。后来，随着相关机构提供的专业知识和资助，Shair的实验室开发出一系列新的分子，可能更适合于临床应用。

　　Shair说：“制造Cortistatin A是一个复杂的过程——32个化学步骤，但我们已经能够找到了不那么复杂的结构，就像天然化合物一样，具有更好的药物样特性，我们可以只用大约一半步骤，大规模地生产它们。”