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　　来自中科院上海生科院/上海交通大学医学院、上海交通大学医学院瑞金医院及哈佛医学院等机构的研究人员证实，kri1l突变通过诱导PERK依赖性的过度自噬导致了最终的造血功能衰竭。这一研究发现发布在7月3日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

　　中科院上海生科院/上海交通大学医学院的潘巍峻(Weijun Pan)研究员、上海交通大学医学院瑞金医院的陈赛娟（Saijuan Chen）院士，及哈佛医学院的Yi Zhou博士是这篇论文的共同通讯作者。

　　正常的核糖体生物合成对于细胞的生存、增殖及功能至关重要。在真核细胞中核糖核蛋白复合物——小亚基加工体(small subunit (SSU) processome)在18S rRNA成熟、小核糖体亚基组装和随后的核糖体生物合成中发挥着极其重要的作用。小亚基加工体是由前体rRNA(pre-rRNA)、小核仁RNAs和70多个不同的相关蛋白组成。

　　核糖体生物合成功能失常与包括Diamond–Blackfan贫血(DBA)、5q-综合征（5q minus (del (5q−)) syndrome）、先天性角化不良（Dyskeratosis Congenita）和Bowen-Conradi综合征等人类疾病有关。除携带了影响核糖体生物合成的遗传突变之外，这些疾病还具有一些相同的临床特征，被统称为核糖体病变(ribosomopathies)。

　　自噬和凋亡是两个重要的应激反应信号通路。自噬失调与许多的人类疾病，如神经退行性变、自身免疫及癌症有关。多个上游信号传导机制，包括mTOR信号通路、未折叠蛋白反应(UPR)、内质网应激和营养应激调控了自噬，Beclin1-VPS34复合体在自噬起始过程中发挥重要的作用。

　　自噬是保护造血干细胞（HSCs）免受应激损伤的一个关键机制。在小鼠中，条件性删除HSCs中的自噬关键基因atg7会使得HSC丧失自我更新能力， HSPCs无法正常响应来自活性氧(ROS)的压力而导致髓系异常增生。适当的自噬水平对于淋巴细胞存活及红细胞成熟也至关重要。有研究发现，由于S6K诱导抑制了胰岛素信号激活，一些核糖体病变患者的外周血细胞中自噬的水平升高。

　　在这篇新文章中研究人员报道称，通过采用遗传作图、分子克隆等方法，及确定斑马鱼突变体cas002的特征，他们揭示出了在对造血干/祖细胞(HSPCs)的调控中核糖体功能失常与过度自噬之间的一种新联系。cas002携带着一个kri1l基因隐性致死突变，kri1l负责编码rRNA小亚基加工体的一个关键组件。他们证实，Kri1l是正常核糖体生物合成、HSPCs扩增及谱系分化的必要条件。通过活体成像和生物化学研究，他们发现缺失Kri1l可导致HSPCs中错误折叠蛋白累积，及过度的PERK激活依赖性的自噬。采用自噬抑制剂（3-MA和Baf A1）或PERK抑制剂(GSK2656157)处理，或是抑制beclin1或perk均可显著恢复HSPC增殖及造血细胞分化。

　　作者们指出，这些研究结果有可能会促成一些有效的疗法让因核糖体障碍罹患贫血和骨髓衰竭的患者受益。