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　　2014年10月14日，北京生命科学研究所（NIBS）、北京大学生命科学学院、北京大学第一医院、北大-清华生命科学中心等处的研究人员在国际学术期刊《Cell Research》以“Postzygotic single-nucleotide mosaicisms in whole-genome sequences of clinically unremarkable individuals”为题发表了一项最新研究成果，在这项研究中，研究人员开发了一种新的基于Bayesian的嵌合基因分型法和一系列有效的误差滤波算法，利用它们，研究人员能够从三名临床上不起眼的成人外周血的80×全基因组测序数据中，识别出17个单核苷酸突变（SNM）位点。

　　本研究通讯作者分别为北京生命科学研究所、北京大学生命科学学院的魏丽萍教授和北京大学第一医院的张月华教授。魏丽萍教授为北京大学生命科学学院生物信息中心主任、蛋白质工程与植物基因工程国家重点实验室副主任，1993年毕业于中国科技大学无线电电子学系，1999年美国斯坦福大学医学院获生物医学信息学博士学位，曾在Genome Res、Nat Genet、Plos one、Cell、Cell Res、Plant cell等国际权威期刊发表论文多篇。张月华为北京大学第一医院儿科主任医师、教授、博士后导师，现任国际抗癫痫联盟分类与术语委员会委员、中国抗癫痫协会理事、北京市抗癫痫协会常务理事。曾在澳大利亚墨尔本大学癫痫研究中心做访问学者，长期长期从事小儿神经系统疾病的临床、教学和科研工作，对小儿神经系统疾病的诊治有丰富的临床经验。曾获教育部科技进步一等奖及中华医学奖一等奖，已在国内、外学术刊物发表论文90余篇。

　　遗传嵌合现象（genomic mosaicism）是一种生物学现象，指发育或衰老期间发生的遗传学改变，可产生两个或多个细胞群，每一个细胞具有不同的基因组序列。一小部分体细胞和/或生殖细胞中的 DNA变化，可能发生在不同的基因组范围内，从染色体异常和拷贝数变异（CNVs），到小片段插入缺失和单核苷酸替换，而有所不同。

　　同一个人的受影响组织vs正常对照组织的全基因组或全外显子组测序数据对比，已经发现了嵌合现象在多种癌症以及几种生长障碍（包括Proteus综合征、Ollier综合征、Maffucci综合征、CLOVES综合征、Schimmelpenning综合征、Sturge-Weber综合征）和几种脑畸形中的作用。

　　理论上，每个人都是一个嵌合体。事实上，嵌合现象的许多散发案例，都是在临床上不值得注意的人当中被报道的，有时候是患有一种遗传疾病的儿童的父母，从而凸显了嵌合现象在遗传咨询中的临床重要性。很遗憾，在全基因组范围内，在临床上不起眼的人当中只确定过相对大的嵌合体。这些包括：通过阵列比较基因组杂交或SNP芯片分析确定的结构变异和CNV，以及利用转位子特异性靶向测序确定的神经元细胞体反转录事件。

　　另一方面，由合子后（postzygotic）单核苷酸突变（pSNMs）引起的嵌合现象，在基因组范围内并没有在临床上不起眼的人当中被确定。从全基因组或靶向测序数据识别pSNMs的现有算法，需要一个相匹配的对照样本，例如 JointSNVMix、Varscan 2、Strelka、EBCall、muTect、Mutascope和LoFreq。因此，临床上不起眼的人全基因组中的pSNMs基本模式，仍然是未知的。本研究的目标就是研究这些模式，根据新一代测序、贝叶斯基因分型法和严格的误差过滤算法，开发一种新的检测方法。

　　在这项新的研究中，研究人员开发了一种新的基于贝叶斯的嵌合基因分型法和一系列有效的误差滤波算法，利用它们，研究人员能够从三名临床上不起眼的成人外周血的80×全基因组测序中，识别出17个SNM位点。研究人员利用单个克隆片段的焦磷酸测序、Sanger测序和多重连接探针扩增，对pSNMs进行了彻底的验证。等位基因变体分数范围在5%到31%之间。

　　研究人员发现，C→T和C→A是合子后突变的主要类型，类似于肿瘤组织中的体细胞突变型。模拟数据表明，总体突变率比癌症低一个数量级。研究人员在同一个体获得的多个样本当中（包括血液、唾液、毛囊、颊黏膜、尿液和精液样本），检测到不同的pSNMs等位基因分数，这表明pSNMs可能影响体细胞以及生殖细胞的多个来源。

　　两名成年人其子代被诊断为Dravet综合征。研究人员在这两个不相关人的SCN1A中（Dravet综合征的一个致病基因），确定了两个非同义的pSNMs，发现突变等位基因被传递到他们的后代当中，凸显了在遗传咨询中检测pSNMs的临床重要性。