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　　脆性X综合症是世界范围内最常见的遗传性智力缺陷之一，仅次于唐氏综合症，这种疾病是由脆性X智障蛋白（Fragile X mental retardation protein，FMRP）功能缺陷导致。

　　这种关键蛋白具有三个RNA结合区域，其突变也是在这些区域发生了变化，最新一期（9月12日）Cell杂志就以“FMRP mRNA Targets and Diseases”为题，汇总了40 个mRNA结合的FMRP靶标，并解析了哺乳动物中与这种疾病有关的一些蛋白调控机制。

　　1991年，科学家第一次发现脆性X染色体综合症，这种遗传性疾病是由一不寻常的突变导致的一系列疾病中的一种：这种突变主要表现为染色体上的三个碱基的异常重复，称为triplet repeat或者trinucleotide repeat，在脆性X染色体综合症中X染色体上重复的碱基为CGG，胞嘧啶-鸟嘌呤-鸟嘌呤。这种重复序列越多，患者症状越重。重复序列少，患者无症状表现，仅为携带者。

　　脆性X染色体综合症的发病症状为智力的迟缓发展，在男性中的发病比例比女性要大。患有此病的孩童拥有一系列明显的特征：长脸、兜下巴、招风耳、突出的额头。他们幼年时常表示出行为异常，有时过于活泼，容易激动并且看起来有点呆。通常他们都有智力障碍，不过会因每个人的情况不同而程度不同。过了青春期之后他们的行为异常会有所好转，但是他们依然有智力障碍。

　　2006年，科学家们发现FMRP和mRNA之间存在一种新的相互反应，这种mRNA含有一种叫做“kissing complex”的三级RNA结构。由于FMRP被认为能够调节大脑中的mRNA翻译，因此解析这种结合作用具有重要意义，并且确定出这种调节的mRNA靶标将是了解这种蛋白的缺失导致各式各样的复杂的脆性X染色体综合症显型的重大进步。

　　FMRP具有三个RNA结合区域：两个串连的KH型RNA结合区域和一个RGG box。在大多数脆性X病人中，FMRP的缺失是由于CGG重复序列的反常扩增导致FMR1基因的沉默。研究人员首先筛选了RNA库以确定出KH2区域识别的RNA结构域。他们发现FMRP的KH2区域识别一种环－环“假结”（loop-loop pseudoknot）或称为“kissing complex”，并且这种识别能够被异亮氨酸到天冬酰胺酸的突变破坏。研究还表明FMRP与翻译机器的协作能够被kissing complex RNA竞争排挤：这一点非常重要，因为先前的生化研究表明脆性X病人细胞内分布着发生变化的多核糖体。

　　之后国内的研究人员发现FMRP这种在大脑和睾丸中高度表达，并且与大脑发育及突触可塑性（synaptic plasticity）中起作用的FMR1基因表达蛋白与小鼠大脑和睾丸中一种细胞核mRNA输出蛋白——NXF2相互作用。

　　研究人员指出，普遍表达的mRNA核输出因子NXF1（与NXF2亲缘关系密切）是体内神经元FMRP及NXF2的调控靶标：NXF2的表达会影响 NXF1 mRNA的稳定性，而这种作用可以通过FMRP的表达的减少得以逆转，这说明FMRP和NXF2能共同调控NXF1mRNA的稳定性。

　　此外，近期另外一组研究人员发现一个单核苷酸（DNA的基本构建模块）的改变可以引发脆性X综合征：位于FMR1基因附近、启动DNA复制的某一位点，在脆性X综合征患者胚胎干细胞中是失活的。这种失活可改变FMR1基因在细胞分裂过程中的复制方式，这可能会引起一些问题，导致DNA重复序列在基因内扩增。

　　有趣的是，靠近FMR1基因的DNA序列的一个特定变化——一个“单核苷酸多态性”或SNP，与一些前突变携带者的重复扩增风险有关。这些研究人员发现，这个SNP与脆性X综合征患者胚胎干细胞中的不活跃复制原点重叠。

　　这些研究发现将有助于解析脆性X综合征的病理机制，并促进新型诊断和治疗方法的研发。