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　　 根据发表在7月3日《科学》（Science）杂志上的一篇研究论文，称作为未折叠蛋白反应（unfolded-protein-response，UPR）的一条细胞应激信号通路既可激活也可降解DR5蛋白，由此促进或是阻止细胞自杀。这一理论认为初始应力阻断了细胞自杀（凋亡），给予了细胞一次适应的机会，但如果这一压力持续存在，它最终会触发凋亡（延伸阅读：凋亡or坏死？Science揭示细胞死亡命运操控子）。

　　普林斯顿大学分子生物学教授Alexei Korennykh（未参与该研究）说：“这项工作以最美妙的方式使得巨大的、复杂的混乱局面变得简单化。从根本上讲，他们发现并确定了与这一转换决定相关的特异蛋白，并解释了是如何做出这一决定的。”

　　但桑福德-伯纳姆医学研究所(Sanford-Burnham Medical Research Institute)的Randal Kaufman则不为之所动。他对支持作者们有关这一重要细胞过程主要结论的实验其生理相关性提出了质疑。

　　蛋白质折叠主要发生在细胞的内质网（ER）上，如果这一过程发生错误，未折叠的蛋白质累积，会给内质网施加压力。这会触动UPR,关闭翻译，降解未折叠蛋白，增进蛋白质折叠机器生成。如果内质网压力得不到解决，UPR也可以诱导凋亡。

　　两个因子控制了UPR——IRE1a和PERK。IRE1a通过激活转录因子XBP1，驱动细胞存活基因表达促进了细胞生存。另一方面，PERK可激活转录因子CHOP，转而驱动促凋亡因子DR5表达。

　　加州大学旧金山分校的Peter Walter和同事们现在证实，CHOP激活了DR5，表明这是一个细胞自发的过程。但他们还发现IRE1a抑制了DR5，通过一个叫做IRE1a依赖性降解(RIDD)的过程直接降解了DR5 mRNA。在经受内质网应激的人类癌细胞系中抑制IRE1a阻止了DR5 mRNA降解，促进了凋亡。

　　Kaufman在一封电子邮件中表达了他的担忧：“未在生理学相关的背景下证实RIDD的意义。”

　　Walter坚持表明RIDD存在的证据是“十分清楚的。”他唯一妥协的地方是担心“这些效应并非是100%。RIDD只将mRNA降低了两三倍，使得难以测量出来。”

　　除RIDD争议之外，研究人员还引发了对于内质网应激启动24小时后IRE1a表达关闭，留下PERK驱动细胞走向凋亡这一研究发现的争吵。加州大学旧金山分校病理学教授Scott Oakes说：“我们和其他的人有证据表明了另一种模式：即在高压力下的PERK和IRE1a都将发送死亡信号。”

　　哥伦比亚大学教授Ira Tabas说：“在极端压力之下无论IRE1a是促进或是抑制了凋亡都是有争议的。科学家们弄清楚它至关重要。由内质网应激引起的细胞死亡是一个存在于许多重要疾病中的病理过程。一些IRE1a抑制剂正在药物研发之中。”Oakes说：“这非常的重要，因为对于高压力这里有两个不同的观点。一个是你想让IRE1a继续运作，另一个是你想关闭它。”

　　Tabas说：“由于内质网应激对许多疾病至关重要，很多人都对它充满热情。谁是正确的一方？……我认为这取决于开展实验的环境，在某些环境中一条信号通路有可能极为重要，在不同的环境中另一条信号通路又有可能极为重要。利用真实的疾病模型开展体内因果关系研究或许能帮助解决这些问题。”

　　Walter说，因此研究人员的辩论还将继续，“我们一定要看看从现在起什么能够坚守5年。”