图为早老素同源蛋白PSH的晶体结构。

 

12月19日，清华大学生命科学学院教授施一公带领其研究组在《自然》杂志以研究长文（Research Article）的形式发表了题为《早老素家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的结构》（Structure of a presenilin family intramembrane aspartate protease）的研究论文，首次报道了人的早老素蛋白（presenilin) 在古细菌Methanoculleus marisnigri JR1中同源蛋白PSH的晶体结构。清华生命科学学院博士研究生李晓淳和党尚宇为文章的共同第一作者，生命科学学院王佳伟博士参与合作。

 

阿兹海默症（Alzheimer disease，AD），又称老年痴呆症，是一种致死性神经退行性疾病。该病多发于65岁以上的老人，然而也有少见的早发性阿兹海默症（Early-onset AD）病患会提早发病。随着人口的老龄化，AD的发病率逐年上升，在2006年，全世界约有两千六百万AD病患，到2050年时估计全球每85人就有1人罹患该病。阿兹海默症患者临床表现为逐渐严重的认知障碍，对患者及家庭都会造成严重的影响。在发达国家中，阿兹海默症是社会中花费最高的疾病之一，而对于该病，现在仍没有较好的治疗方法。目前研究认为，阿兹海默症是由于g-secretase活性中心蛋白早老素（presenilin）发生突变，从而导致其对底物淀粉样前体蛋白（APP）的酶切位点发生改变，形成更容易在大脑中沉积的b淀粉样蛋白（Ab）导致的。因此，对g-secretase活性中心蛋白早老素的晶体学研究，能够帮助人们更清楚地了解阿兹海默症的发病机理，进而为治愈阿兹海默症提供理论依据。

 

施一公教授领导的研究组一直以来将g-secretase及其同源蛋白的结构与功能作为主要研究方向。经过多年努力，他们今年获得了早老素在古细菌中同源蛋白PSH的结构。PSH与人源早老素蛋白有着高达50%的序列相似性，进化上高度保守。PSH蛋白三维晶体结构呈现出全新的“presenilin fold”折叠方式。该蛋白由9个跨膜螺旋组成，穿膜螺旋1-6形成N端结构域（NTD），7-9形成C端结构域(CTD)；两个催化残基天冬氨酸（D162和D220）分别位于穿膜螺旋6和7上，并且包埋在膜内。通过结构分析，并且结合之前相关的生化研究结果，研究组提出了底物以及水分子进入PSH的通道模型。之后，研究组又基于序列的高度保守性，利用计算机同源建模，搭建了人源早老素蛋白的三维结构。根据该模型，进一步对引发阿兹海默症相关早老素突变残基进行了生化研究。

 

这一研究是施一公教授继2006年和2007年在《自然－结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）和《科学》（Science）分别发表Rhomboid和Site-2 protease两个家族的膜整合蛋白酶的晶体结构之后，对最后一个家族，天冬氨酸膜整合蛋白酶的重要结构生物学研究成果，推近了人们对阿兹海默症致病机理的认识和理解，也为之后基于晶体结构的药物设计和筛选打下了良好的基础。（来源：清华大学）